Нарушения вегетативной регуляции — это облигатный синдром клинической картины расстройств шизофренического спектра (РШС). Еще в 1899 году Эмиль Крепелин описал вегетативные нарушения при шизофрении: тахикардию, потливость, усиленное слюноотделение и мидриаз [1]. Вегетативные нарушения затрагивают почти все системы органов и могут способствовать манифестации коморбидных кардиоваскулярных и метаболических расстройств, а также увеличению смертности пациентов [2].
Продолжительность жизни больных шизофренией ниже на 15–20 лет, чем у населения в целом. Одной из причин является то, что риск сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов почти в 3 раза выше, чем в общей популяции [3]. Кардиваскулярные расстройства становятся одной из основных причин смерти больных шизофренией наравне с суицидами и несчастными случаями [4–6]. РШС рассматриваются как заболевания с повышенной уязвимостью к внезапной сердечной смерти [6, 7].
Наряду с поражением коронарных артерий и миокарда важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых расстройств играет вегетативная кардиальная дизрегуляция [8]. Вегетативная дисфункция усугубляет нарушения в деятельности проводящей системы сердца, что повышает риск развития летальных аритмий, острого инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [2, 8].
Научные работы в этой области в основном сфокусированы на применении анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). В кардиологических исследованиях доказана прогностическая ценность данных показателей в качестве предикторов общей и внезапной сердечной смерти вне зависимости от других факторов риска [8].
Анализ ВСР — неинвазивный метод, позволяющий провести количественную оценку активности сегментарных и надсегментарных отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Метод основан на том, что интервал между последовательными ударами сердца меняется под суммарным воздействием гуморальной, эндокринной и вегетативной регуляции. Изучая изменчивость сердечного ритма, можно составить представление о регуляторных механизмах [9, 10].
Наиболее часто применяются показатели временного, спектрального и геометрического анализа ВСР, каждый из которых имеет свою физиологическую интерпретацию, подробно представленную в российских и международных стандартах [9, 10]. При исследованиях в условиях стресса используют методы нелинейной динамики [11–13], хотя они пока не включены в стандарты [9, 10]. В отличие от временного и спектрального анализа эти методы применимы для изучения переходных нестационарных процессов, вклад которых в вегетативную регуляцию резко возрастает во время стресса.
Результаты исследований разрозненны, что связано с различиями в контингентах испытуемых, дизайнах исследований и с большим количеством факторов, которые могут оказывать влияние на выраженность и устойчивость изменений ВСР при шизофрении. Однако в ряде метаанализов [14, 15] описаны сходные паттерны отклонений ВСР при шизофрении и других РШС.
Целями данного обзора являются анализ и систематизация результатов научных работ по изучению ВСР при шизофрении и шизоаффективном расстройстве.
ПАЦИЕНТЫ С ПЕРВЫМ ПСИХОТИЧЕСКИМ ЭПИЗОДОМ, РАНЕЕ НЕ ПОЛУЧАВШИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Исследования такого рода позволяют ответить на вопрос, с чем связана кардиальная вегетативная дизрегуляция: с патогенезом шизофрении или с применением антипсихотиков. Разные авторы продемонстрировали сходные типовые паттерны изменения показателей ВСР у психотических пациентов, ранее не получавших медикаментозное лечение [12–18]. Эти результаты доказывают, что нарушения кардиальной вегетативной регуляции являются частью патогенеза РШС.
Наиболее часто выявляются повышение средней ЧСС и снижение временных (SDNN, CV) и спектральных показателей (TP) общей ВСР [12, 13, 16–18]. Редукция общей ВСР свидетельствует об уменьшении «функциональной гибкости» (autonomic flexibility) вегетативной регуляции, то есть способности ВНС к адаптивной перестройке в ответ на различные требования внешней и внутренней среды [12, 13, 19]. Последствия этой дизрегуляции проявляются в понижении индивидуального барьера толерантности к ординарным нагрузкам с чрезмерной реакцией на них.
Наблюдается также сдвиг симпатико-парасимпатического баланса в сторону превалирования симпатических модуляций сердечного ритма. При этом, как правило, не удается выявить значимые различия в спектральных показателях симпатической активности (LF, LF%) у пациентов и здоровых лиц [17, 20–25]. Доминирование симпатических модуляций сердечного ритма над парасимпатическими при шизофрении является не абсолютным, а относительным и обусловлено уменьшением интенсивности парасимпатических влияний [14–16, 20–26].
Снижение вагусной активности доказано на основе изучения показателей как временного (RMSSD), так и спектрального анализа ВСР (HF, HF%) на 5-минутных и суточных записях [17, 27]. Записи в течение суток фиксируют эти изменения не только в дневное, но и в ночное время [21].
Вместе с тем отдельные авторы не выявляют симпатико-парасимпатический дисбаланс, другие обнаруживают повышение спектральных показателей симпатической активности (LF) или отклонения как в симпатической, так и в парасимпатической системе [27].
Снижение барорефлекторной чувствительности (БРЧ) у психотических пациентов, ранее не получавших лечение, продемонстрировано с помощью неинвазивных методов, основанных на синхронной непрерывной регистрации ВСР и АД [28, 29]. Эффективность барорефлекторной регуляции зависит от БРЧ, которая определяется как отношение изменений ЧСС к сдвигам АД. При шизофрении снижение БРЧ обусловлено дисфункцией центральных регуляторных вегетативных систем, а не уменьшением чувствительности барорецепторов [29].
Все эти паттерны нарушения вегетативной кардиальной регуляции свойственны не только больным РШС. Они выявляются при разных психических и соматических расстройствах, а также у здоровых людей, находящихся в состоянии острого стресса [19, 24, 30–38]. В рамках теоретической модели нейровисцеральной интеграции (neurovisceral integration model)1 данные отклонения принято рассматривать как универсальные трансдиагностические биомаркеры психопатологии, происхождение которых связано с механизмом дистресса [19].
Префронтальная кора модулирует активность нейронных сетей, отвечающих за вегетативную регуляцию, и оказывает тоническое ингибирующее воздействие на структуры лимбической системы (в частности, амигдалу), которые, в свою очередь, влияют на интенсивность парасимпатических модуляций ритма сердца [19, 39].
Отсутствие активации в медиальной префронтальной коре при шизофрении снижает ингибиторный контроль над вегетативными функциями лимбической системы, что приводит к ее перевозбуждению и снижению активности парасимпатических модуляций сердечного ритма, а также нарушению центральных механизмов регуляции барорефлекса [32, 34–36, 39].
Чрезмерная активация надсегментарных эрготропных систем, анатомически локализованных в структурах лимбической системы, отражается в приросте такого показателя ВСР, как мощность спектра в VLF-диапазоне [10]. Кроме того, любое возмущающее воздействие на организм сопровождается перестройкой вегетативной регуляции сердечного ритма. Это проявляется в нарастании удельного веса переходных нестационарных процессов в регуляции ВСР, что также отражается в приросте мощности VLF-спектра [10]. В то же время адекватная интерпретации результатов спектрального анализа ВСР возможна только в условиях квазистационарного процесса, что в случае стрессовой перестройки вегетативной регуляции не выполняется [9].
На практике это приводит к тому, что многие авторы, изучая ВСР при шизофрении, вообще исключают VLF-диапазон из анализа, хотя именно в нем наблюдаются наибольшие изменения. Обычно подобное решение аргументируют отсутствием общепринятой интерпретации VLF и высоким удельным весом нестационарных процессов. Применение методов нелинейной динамики может помочь разрешению таких противоречий [11–13], но пока они не внесены в стандарты анализа и интерпретации ВСР.
ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПЕРВОЙ СТЕПЕНИ РОДСТВА
Редукцию общей ВСР и парасимпатической активности рассматривают как компонент эндофенотипа, который также включает в себя повышенный риск развития кардиоваскулярных расстройств и снижение ингибирующего контроля префронтальной коры. Последнее связывают как с нарушением исполнительных функций и эмоциональной саморегуляции, так и с манифестацией и персистированием психотической симптоматики [14].
Гипотеза эндофенотипа опирается на результаты исследований пациентов c первым психотическим эпизодом, ранее не получавших лечение. Однако главным основанием для этих идей является то, что редукция общей ВСР и вагусной активности выявляется не только у пациентов, но и у их здоровых родственников первой степени родства [14, 28, 40]. Неудивительно, ведь паттерны ВСР-регуляции генетически детерминированы [40]. Таким образом, родственники больных шизофренией имеют повышенную генетическую уязвимость не только к РШС, но и к заболеваниям сердечно-сосудистой системы [14].
По мнению M. Valkonen-Korhonen и соавт., эти ВСР-отклонения — не проявление эндофенотипа, а ранний признак состояний высокого психотического риска у лиц с отягощенной наследственностью [41].
CТРЕССОВАЯ И КОГНИТИВНАЯ НАГРУЗКА
Наиболее ранним признаком вегетативной дизрегуляции становится потеря функциональной гибкости ВНС, что и проявляется снижением общей ВСР [18, 27]. Выявить симпатико-парасимпатический дисбаланс чаще позволяют исследования, проведенные в условиях нагрузки, особенно когнитивной или стрессовой [20, 42–44][20, 42–44].
Результаты этих исследований показывают, что у пациентов, страдающих шизофренией, не только снижен тонус парасимпатического звена ВНС, но и недостаточна его реактивность в ответ на когнитивную нагрузку или слуховое стимулирование [20, 43]. Стрессовая нагрузка приводит к снижению вагусных модуляций сердечного ритма как у пациентов, так и у здоровых испытуемых. При шизофрении восстановление этих показателей после нагрузки происходит значительно медленнее [11, 43].
Применение методов нелинейной динамики также демонстрирует, что у больных более низкая сложность (complexity) колебаний сердечного ритма. При этом, в отличие от здоровых людей, у них отсутствуют значимые различия между восстановительным и стрессовым периодами [11].
ВЫРАЖЕННОСТЬ ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ И ОБЩАЯ ТЯЖЕСТЬ СОСТОЯНИЯ
Для того чтобы выделить относительный вклад продуктивных, негативных, аффективных или когнитивных расстройств во влияние на вегетативную регуляцию, изучают корреляции между параметрами ВСР и показателями психометрических шкал.
Показана взаимосвязь между выраженностью нарушений ВСР и общей тяжестью состояния [22, 25, 45, 46]. У пациентов с низкими баллами по шкале глобального функционирования (Global Assessment of Functioning Scale), предназначенной для наиболее общей оценки способности к повседневной деятельности, выявлены более низкие значения общей ВСР и вагусной активности по сравнению с таковыми у здоровых лиц [22].
Установлены обратные корреляции между тяжестью психотической и/или негативной симптоматики по шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) и показателями парасимпатической активности (RMSSD, HF, HF%) и общей ВСР (SDNN, TP) [46–49]. Выраженность негативной симптоматики по шкале Scale for the Assessment of Negative Symptoms также коррелировала со снижением общей ВСР (SDNN, TP) [50] и вагусного тонуса (RMSSD, HF, HF%) [17].
Дисфункция ВСР может зависеть от тяжести аффективной симптоматики вне зависимости от нозологии [24, 51, 52]. Так, отрицательные корреляции между общим баллом по шкале мании Янга (Young Mania Rating Scale) и показателем вагусного тонуса (HFn) установлены как при шизофрении, так и при биполярном расстройстве [51].
Степень снижения общей ВСР (SDNN, TP) и вагусного тонуса (HF, RMSSD) при шизофрении коррелирует с более низкими результатами нейрокогнитивных тестов [31, 53].
Обнаружены отрицательные корреляции между ВСР-показателями вагусной активности (RMSSD, HF, HF%) и баллом по единственному пункту шкалы PANSS — «Подозрительность и чувство преследования» [15]. Степень снижения общей ВСР и парасимпатической активности ассоциирована с наличием в структуре психотического состояния псевдогаллюцинаций [54, 55], а также с общим количеством и остротой бредовых идей [29].
В 2017 году D.С. Kimhy и соавт. выдвинули гипотезу, что именно низкая парасимпатическая активность повышает риск возникновения галлюцинаций и бреда у пациентов с шизофренией, а не наоборот [54]. Эта идея согласуется с предположением о компенсаторной роли холинергических систем мозга в отношении дофаминергической гиперактивации при шизофрении.
Редукцию общей ВСР и парасимпатической активности рассматривают в качестве потенциального биомаркера тяжести психотического состояния или прогноза эффективности терапии с учетом корреляционных связей с показателями психометрических шкал. Практическую реализацию этой идеи затрудняет отсутствие однозначной и линейной зависимости между тяжестью состояния или отдельных симптомов и показателями ВСР.
ШИЗОАФФЕКТИВНОЕ РАССТРОЙСТВО
Некоторые авторы считают редукцию общей ВСР и вагусного тонуса частью патогенеза аффективной симптоматики вне зависимости от нозологии [24, 51, 52]. Уточнить вклад собственно аффективной составляющей помогло бы изучение ВСР при шизоаффективных расстройствах, но такие работы единичны. Так, проводились исследования ВСР при различных острых психозах (параноидной шизофрении, острых полиморфных психотических расстройствах, шизоаффективном расстройстве) [41, 46, 56]. Основным выводом этих исследований является то, что независимо от конкретного диагноза психотическое состояние характеризуется более выраженными признаками вегетативной кардиальной дисфункции.
АНТИПСИХОТИКИ
Антипсихотики с M-холинолитическими и α1-адренолитическими свойствами могут еще больше усугублять вегетативную кардиальную дизрегуляцию, свойственную больным шизофренией [18, 25, 57][18, 25, 57]. Наиболее хорошо изученным препаратом в этом отношении является клозапин [48, 53, 55, 57–60].
Монотерапия клозапином приводит к вегетативной нейропатии, которая проявляется в виде тахикардии, редукции общей ВСР, снижения парасимпатических и повышения симпатических модуляций сердечного ритма [57]. Эти эффекты дозозависимы [25, 57].
Другие антипсихотики с М-холинолитическими свойствами оказывают сходное влияние на показатели ВСР, но оно выражено значительно слабее. На фоне монотерапии клозапином пациенты получают более низкие баллы при выполнении Висконсинского теста сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting Test), чем при лечении другими антипсихотиками с М-холинолитическими свойствами, и у них сильнее выражена редукция парасимпатических модуляций сердечного ритма [53]. Это объясняется более сильным аффинитетом клозапина как к центральным, так и к периферическим холинорецепторам.
При назначении галоперидола и оланзапина значимо реже отмечаются снижение общей ВСР, повышение средней ЧСС и уменьшение индекса LF/HF [59]. Монотерапия зуклопентиксолом в меньшей степени усугубляет редукцию общей ВСР, нежели назначение галоперидола и, в особенности, комбинации галоперидола с клозапином [55]. Эти различия связывают не только с более высоким аффинитетом клозапина к холинорецепторам, но и с его выраженным α1-адренолитическим действием [57].
Интересны попытки изучения воздействия многолетних курсов антихолинергических антипсихотиков на вегетативную кардиальную регуляцию. H. Cohen и соавт. [60] показали, что спустя 2 года терапии клозапином его замена на оланзапин привела к улучшению параметров ЭКГ и ВСР. Y.C. Wang и соавт. проанализировали динамику ВСР у больных параноидной шизофренией, которые были переведены с антипсихотиков первого поколения на амисульприд или оланзапин [61]. Улучшение парасимпатической активности отмечалось в обеих группах, в особенности при переводе на амисульприд.
Антипсихотики без выраженных холинолитических свойств могут вообще не оказывать значительного влияния на ВСР. Так, на фоне терапии сертиндолом [58] и рисперидоном [42, 51, 58] не наблюдалась выраженная редукция вагусных влияний на ритм сердца. Более того, в работе J.S. Chang и соавт. [12] на примере рисперидона доказано, что эффективная терапия антипсихотиками, не имеющими холинолитического действия, приводит к улучшению ВСР за счет редукции тяжести психотической симптоматики.
Антипсихотики с α1-адренолитическими свойствами также влияют на вегетативную кардиальную регуляцию. На фоне монотерапии кветиапином отмечалось значимое снижение показателей симпатоадреналовых барорефлекторных влияний (LF) и общей ВСР (ТР) [62] по сравнению с таковыми при лечении арипипразолом или рисперидоном. Этот эффект можно связать с выраженным антагонизмом кветиапина к α1-адренорецепторам, находящимся в основном в стенках сосудов, и компенсаторным влиянием на сердечный ритм.
Изучение воздействия антипсихотиков на показатели ВСР требует накопления и систематизации научных данных. Сложности интерпретации результатов таких работ обусловлены разнообразным и многокомпонентным профилем рецепторной активности разных антипсихотиков, а также опосредованным воздействием антипсихотиков на ВСР через прибавку массы, удлинение интервала QT.
При лечении психотических форм РШС монотерапия антипсихотиком используется редко, на показатели ВСР влияют и другие препараты, входящие в состав терапевтических схем (бензодиазепины, корректоры, β-блокаторы). Имеют значение трудности регистрации ВСР у психотических больных. Мешает сильная некомплайентность, а также частая смена терапевтических схем. Фармакогенная динамика ВСР у респондеров и нонреспондеров практически не изучена.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ/ОЖИРЕНИЕ
Взаимосвязь между ВСР и метаболическим синдромом в общей популяции показана во многих исследованиях [63]. Параметры временного (SDNN) и частотного (TP) анализа общей ВСР снижаются при СД [30] и ожирении [64]. Среди пациентов, страдающих РШС, распространенность метаболического синдрома очень высока [65]. Особое внимание исследователей привлекают метаболические эффекты атипичных антипсихотиков [66].
Работ по изучению связи ВСР с метаболическим синдромом при шизофрении не так много [63, 67, 68]. В крупномасштабном исследовании K. Lee и соавт. обнаружено, что показатель общей ВСР SDNN был выше в группе пациентов без метаболического синдрома [63]. Вместе с тем не удалось выявить закономерные взаимосвязи между метаболическим синдромом и изменениями ВСР-показателей симпатической (LF) и парасимпатической активности (HF). Пациенты принимали разные антипсихотики, что мешало оценить вклад собственно метаболического синдрома в вегетативную кардиальную дизрегуляцию [63].
Регулярные физические аэробные нагрузки могут положительно влиять на ВСР пациентов, страдающих шизофренией и имеющих лишний вес [68]. Однако после прекращения тренировок позитивные изменения ВСР у пациентов нивелируются значительно быстрее, чем у здоровых людей (через 1 и 6 месяцев соответственно).
Все больные проходили лечение (антипсихотиками, бензодиазепинами, антихолинергическими средствами, вальпроатами, литием, β-блокаторами), что могло повлиять на устойчивость изменений ВСР. После окончания тренинга здоровые испытуемые продолжали выполнение упражнений самостоятельно, а у пациентов не хватало на это самомотивации в связи с негативной симптоматикой.
СТРАТИФИКАЦИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ РИСКОВ
Согласно исследованиям, проведенным в области кардиологии, чем ниже показатели общей ВСР, БРЧ и вагусного тонуса, тем выше риск развития острого инфаркта миокарда и фатальных аритмий [8]. Указанные нарушения выявляются при РШС даже у пациентов с первым психотическим эпизодом, ранее не получавших медикаментозное лечение [26, 47], а также у здоровых родственников первой степени родства [14, 40]. Они могут возникать или усиливаться под влиянием терапии антипсихотиками [57–60].
Применение ВСР для стратификации кардиоваскулярных рисков при шизофрении пока находится в стадии разработки. Требуется проведение лонгитудинальных многолетних исследований с привлечением кардиологов и психиатров, что затруднительно с данным контингентом больных.
ВСР-показатели вагусной активности предлагают использовать в качестве потенциальных биомаркеров для раннего (до появления клинических симптомов) выявления кардиоваскулярных побочных эффектов антихолинергических антипсихотиков [59]. Однако на ВСР воздействует множество различных факторов, и определить степень влияния конкретного препарата не всегда возможно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение патогенеза вегетативной дизрегуляции сердечного ритма при расстройствах шизофренического спектра является актуальным направлением научных исследований. Редукция общей вариабельности сердечного ритма (ВСР), барорефлекторной чувствительности и вагусной активности выявляется даже у тех пациентов, которые не получали лечение, а также у здоровых родственников больных первой степени родства. Антипсихотики с М-холинолитическими и/или α1-адреноблокирующими свойствами могут усугублять эти отклонения. Доказана роль нарушений ВСР в повышении риска развития кардиоваскулярных расстройств и летального исхода при шизофрении. В то же время остается целый ряд неизученных вопросов, решение которых позволило бы оптимизировать диагностические и терапевтические стратегии помощи пациентам.
Поступила: 29.04.2022
Принята к публикации: 24.05.2022
________
1 Предлагая эту модель в 2000 году, J.F. Thayer и R.D. Lane считали ВСР маркером эмоциональной регуляции. Позднее J.F. Thayer выдвинул гипотезу о том, что ВСР-показатели вагусной активности отражают способность организма ко всем видам саморегуляции: эмоциональной, когнитивной и поведенческой [19].
