ВВЕДЕНИЕ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — социально значимое заболевание, требующее постоянного контроля и усилий по лечению, в том числе предотвращению обострений[1].
Основным путем введения лекарств при ХОБЛ являются ингаляции препаратов. Ингаляционные устройства подразделяется на ингаляторы под давлением (дозированные аэрозольные ингаляторы — ДАИ и жидкостной ингалятор — Респимат), порошковые ингаляторы (ПИ) и небулайзеры. Оптимальная доза препарата при использовании ПИ зависит от создаваемого пикового инспираторного потока при использовании конкретного ПИ. Невозможность пациента создать необходимое инспираторное усилие и неправильная техника ингаляции могут привести к ухудшению исходов и увеличению риска повторных госпитализаций[2–4]. Около 20% пациентов после госпитализации по поводу обострения ХОБЛ повторно госпитализируются в течение 30 дней после выписки[3]. Пациенты, пережившие тяжелые обострения ХОБЛ, подвергаются повышенному риску смерти (21% — через 1 год, 55% — через 5 лет после выписки) и повторной госпитализации (25% — через 1 год, 44% — через 5 лет после выписки). В связи с этим актуальными являются вопросы персонифицированного выбора ингалятора с учетом значений ПИП у пациентов с обострением ХОБЛ[5].
Для определения ПИП применяется портативный прибор In-Check DIALTM G16 (Clement Clarke International Ltd., Великобритания). По данным литературы, ПИП не соответствует сопротивлению назначенного ингалятора в 32–77% случаев при стабильной ХОБЛ и в 50–100% случаев при обострении заболевания[6–10]. Исследование ПИП в реальной клинической практике в России проводится редко из-за отсутствия аппаратуры для его измерения.
Цель исследования — определить значения ПИП для выбора ингалятора у пациентов с обострением ХОБЛ и оценить возможности оптимизации ингаляционной терапии с учетом ПИП в реальной клинической практике.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на базе клиники военно-морской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и пульмонологического отделения Введенской городской клинической больницы Санкт-Петербурга. Все пациенты подписали информированное согласие на проведение исследования.
Обследовано 76 человек. В группу 1 вошли 32 пациента с обострением ХОБЛ, 18 из них обследованы повторно на 10-е сутки пребывания в стационаре перед выпиской. Группу 2 составили 15 пациентов со стабильной ХОБЛ. Для контроля (группа 3) были отобраны 29 здоровых лиц. Обследованные пациенты с ХОБЛ были мужского пола, сопоставимы по возрасту, массе тела, ИМТ, стажу курения (табл. 1). В контрольной группе возраст был несколько ниже, а рост и масса тела — выше, чем у пациентов с ХОБЛ (p < 0,001).
Таблица 1
Основные клинико-функциональные характеристики обследованных групп
Примечание. mMRC — The Modified Medical Research Council Dyspnea Scale.
Исследование ПИП проводили с помощью прибора In-Check DIALTM G16 (Clement Clarke International Ltd., Великобритания). Оценивали ПИП с имитацией сопротивления ингалятора на вдохе. Панель прибора учитывала ДАИ и Респимат (R0, без сопротивления) и 5 уровней сопротивления ПИ, каждое из которых соответствовало определенному типу ингалятора: R1 — низкое сопротивление (бризхалер, аэролайзер), R2 — средненизкое (эллипта), R3 — среднее (турбухалер), R4 — средневысокое (некстхалер), R5 — высокое (хандихалер). Оптимальными значениями ПИП (оПИП), по данным большинства источников литературы считаются R0 > 90 л/мин, R1–R4 > 60 л/мин, R5 > 30 л/мин[11, 12]. Меньшие значения расценивались как субоптимальные (сПИП), при которых снижалась эффективность ингаляции.
Спирометрию выполняли на спирографе Flowscreen II (Jaeger) с записью кривой поток–объем и расчетом жизненной емкости легких (ЖЕЛ), ЖЕЛ вдоха, форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковой объемной скорости выдоха (ПОСвыд.), мгновенных объемных скоростей на 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75), средней объемной скорости выдоха на 25–75% ФЖЕЛ (СОС25–75). На пикфлоуметре фирмы Omron исследовали пиковую скорость выдоха (ПСвыд). Изучали SрO2 при дыхании атмосферным воздухом.
Исследование проводили при рекрутинговой оценке в первые 24 ч после поступления и в течение 2 дней перед выпиской из стационара.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 10. Различия между группами оценивали для непрерывных показателей с помощью критерия Манна–Уитни, для дискретных — с помощью точного критерия Фишера. Для оценки динамики использовали критерий Вилкоксона. Статистические характеристики групп для непрерывных показателей описывали с помощью медианы и квартилей. Различия, с учетом принципа Бонферрони, считали значимыми при р < 0,005.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты основной группы имели установленный ранее диагноз ХОБЛ. Все больные имели категорию D. Пациенты были госпитализированы в стационар с обострением заболевания тяжелой степени тяжести (по объему проводимой терапии)[13] инфекционного характера. Частые обострения отмечали 27 пациентов.
Клиническая картина тяжелого обострения ХОБЛ у обследованных пациентов при поступлении в стационар характеризовалась усилением продуктивного кашля и выделения гнойной мокроты, наличием выраженной одышки по mMRC (у 20 пациентов — 3 степени, у 12 — 4 степени). У 20 пациентов отмечены I тип обострения по классификации N.R. Anthonisen и соавт.[14], у 12 — II тип. Медианные показатели бронхиальной обструкции: ФЖЕЛ 45%, ОФВ1 37%, ОФВ1/ФЖЕЛ 54%, ПОС 62%; ПСвыд 310 л/мин. Снижение SaO2 при дыхании атмосферным воздухом зафиксировано у 15 пациентов. У 2/3 больных выявлена значимая коморбидная патология в виде пневмонии, ишемической болезни сердца с постинфарктным кардиосклерозом, постоянной формой фибрилляции предсердий. 28 из них имели признаки хронической сердечной недостаточности: у 18 пациентов — I стадии, у 6 — II стадии.
Пациенты с обострением ХОБЛ до госпитализации получали базисную терапию в соответствии с Клиническими рекомендациями РРО, основываясь на категории заболевания[1]. При поступлении в стационар больные были переведены на стандартное лечение, включающее небулайзерные ингаляции беродуала и будесонида (2 мг), внутривенные инъекции преднизолона (90–150 мг) и эуфиллина (10–20 мл/сут) (n = 32); ингаляции тиотропия или тиотропия/олодатерола Респимата (n = 14); гликопиррония/индакатерола бризхалера (n = 8), отхаркивающие и антибактериальные средства, оксигенотерапию (n = 32)[13, 15, 16].
Результаты исследования ПИП, представленные в табл. 2, иллюстрируют значимые статистические различия между двумя группами ПИ, не зависящие от возраста. Значения ПИП в контрольной группе колебались от 120 л/мин при R0 до 75 л/мин при R5, превышали оПИП при имитации всех видов сопротивлений ПИ и были сопоставимы с данными литературы[11]. сПИП в этой группе отсутствовал.
Таблица 2
Показатели ПИП при имитации различных сопротивлений ингаляторов у пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении в клинику и в группе контроля (л/мин), медиана [квартили]
ПИП у пациентов группы 1 при R0 не отличался от ПИП здоровых лиц. Однако в этой группе были выявлены 2 (6%) пациента, у которых сПИП определялся при использовании всех видов ПИ, в том числе ингаляторов, не создающих сопротивления на вдохе (ДАИ, Респимат). Эти пациенты имели одышку по mMRC 4 степени, крайне низкие ФЖЕЛ и ОФВ1, повторные обострения ХОБЛ, хроническую сердечную недостаточность 2 стадии и пневмонию.
ПИП при ПИ снижался по мере нарастания сопротивления прибора. Значения ПИП составляли при R1 80 (70; 90) л/мин; при R2 — 68 [55; 80]; при R3 — 57 [45; 65]; при R4 — 52 [40; 55]; при R5 — 40 [30; 45] л/мин, что было значимо ниже, чем в контрольной группе (p < 0,001). Только у 4 (12%) пациентов сПИП выявлен при R1. Это означает, что большинство пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении в клинику могли свободно использовать ингаляторы ДАИ, Респимат, бризхалер.
Повторно перед выпиской из стационара обследованы 18 пациентов из первой группы. Отмечено отчетливое улучшение клинической симптоматики: уменьшение интенсивности кашля, изменение характера мокроты, уменьшение выраженности одышки по mMRC (до лечения: 3 степени — у 9, 4 степени — у 9 пациентов; после лечения: 2 степени — у 3, 3 степени — у 8, 4 степени — у 7 пациентов), расширение двигательной активности пациентов. Указанная клиническая динамика сопровождалась значимыми функциональными сдвигами (табл. 3).
Таблица 3
Динамика спирометрических показателей у пациентов с ХОБЛ при поступлении и при выписке из стационара (л/мин), медиана [квартили]
Имели место прирост ФЖЕЛ на 0,18 [0,09; 0,54] л (8,39 [2,9; 31,8]%; р = 0,009); увеличение ОФВ1 на 24,5[ 11,6; 53]% ( р = 0,0004); увеличение ПОС на 0,44 [0,174; 1,02] л (13,4 [5,1; 22,4]%; р = 0,002). Полученные данные отражают значимое уменьшение степени бронхиальной обструкции. У всех пациентов нормализовалась SaO2 при дыхании атмосферным воздухом.
Исследование ПИП с помощью прибора In-Check DIAL G16 при выписке из стационара позволило выявить незначимое увеличение показателей ПИП: при использовании ДАИ и Респимата — 120 л/мин, бризхалера — 90 л/мин, эллипта > 60 л/мин (р = 0,006; табл. 4). Количество больных с сПИП не определялось при R0 (ДАИ, Респимат), в 2 раза уменьшилось при R1 и R2 (бризхалера и эллипты), но сохранялось высоким при R3, R4, R5 (55, 75, 39% на турбухалере, некстхалере и хандихалере соответственно). Полученные данные свидетельствуют о том, что к моменту выписки из стационара пациенты в 5–75% случаев не могли создать адекватного инспираторного усилия для использования ПИ при среднем сопротивлении в 28% случаев, средневысоком — в 56%, при высоком — в 75%.
Таблица 4
Динамика показателей ПИП (л/мин, указаны медиана и квартили) при имитации различных сопротивлений ингаляторов у пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении и выписке из стационара
Сравнение значений ПИП при выписке с данными при стабильной ХОБЛ показало, что пациенты в ранний период реабилитации после обострения болезни не достигли значений стабильной ХОБЛ (рис. 1). Это означает, что использование турбухалера, некстхалера и хандихалера в этот период болезни должно быть ограничено. Их назначению должно предшествовать прямое определение ПИП[17–19].
Рис. 1. Сопоставление ПИП при различных сопротивлениях ингаляторов и доли пациентов с сПИП при ХОБЛ во всех исследуемых группах.
*Статистическая значимость различий по сравнению с контролем
Интерес представляют результаты сопоставления значений ПИП у пациентов с обострением ХОБЛ при выписке из стационара с терапией, назначенной этим больным в реальной клинической практике без учета ПИП (рис. 2). Беродуал ДАИ, тиотропий или тиотропий/ололатерол Респимат были назначены 15 пациентам; гликопирроний, гликопирроний/индакатерол, формотерол/будесонид в форме бризхалера или аэролайзера — 14 больным. Все пациенты имели оПИП. Умеклидиний/вилантерол эллипта получали 3 пациента, из них 2 имели сПИП. При использовании препаратов форадил/будесонид турбухалер и тиотропий хандихалер все 16 пациентов имели сПИП, что свидетельствовало об их неспособности создать адекватный ПИП для эффективной ингаляции лекарственных препаратов. При этом у трети пациентов имелась комбинация ингаляторов.
Рис. 2. Сравнительные характеристики ПИП (л/мин) и сПИП (%), составленные при имитации сопротивления с помощью прибора In-Check DIAL G16, у пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении (n = 32) и выписке из стационара (n = 18)
Полученные результаты свидетельствуют о том, что половина пациентов в реальной клинической практике в ранний период восстановления после обострения ХОБЛ имела ограничение ПИП — несоответствие выбранного ингалятора возможностям пациента.
Результаты телефонного опроса больных через 3 месяца после выписки из стационара показали, что пациенты с оПИП (n = 9), использовавшие лекарственные средства с помощью ДАИ, Респимата и бризхалера, не имели обострений в указанные сроки. Больные с сПИП (n = 9), продолжавшие пользоваться комбинацией турбухалера и хандихалера, имели обострения заболевания.
ОБСУЖДЕНИЕ
Обострения ХОБЛ являются «неотъемлемой частью болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину и прогноз заболевания»[1]. Они связаны с нарастанием симптомов, снижением функциональных показателей и требуют смены проводимой терапии. Тяжелая степень обострения ХОБЛ у обследованных пациентов подтверждалась клинико-функциональными показателями. Все пациенты в стационаре были переведены на стандартный объем терапии, согласованный с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ХОБЛ.
Значения ПИП при поступлении в стационар, полученные без сопротивления прибора, имитирующие ДАИ и Респимат, практически не отличались от здоровых лиц, при этом сПИП регистрировался только всего в 6% случаев. При использовании ПИ бризхалера при ПИП, равном 80 [65; 90] л/мин (различие с контролем р = 0,0001), сПИП регистрировался в 12%. Это означает, что у большинства пациентов с обострением ХОБЛ в этот период заболевания наиболее целесообразным является использование небулайзеров с принудительным характером введения лекарственных препаратов[15]. Большинство больных могли свободно использовать ДАИ, Респимат и ингалятор бризхалер. Этот факт подтверждается результатами работы R. Pavkov и соавт., в которой продемонстрировано, что доставляемая с помощью бризхалера доза индакатерола сопоставима при колебаниях ПИП от 30 до 100 л/мин[20]. Полученные данные позволяют считать обоснованным при обострении ХОБЛ раннее назначение тройных фиксированных комбинаций длительно действующего бета2-агониста/длительно действующего антихолинергического препарата/ингаляционного глюкокортикостероида) с помощью ДАИ, Респимата и бризхалера.
Пациенты не могли создать необходимое инспираторное усилие при использовании эллипты (R2) в 47% случаев, турбухалера (R3) — в 63%, некстхалера (R4) — в 75%, хандихалера (R5) — в 31%. В связи с этим использование перечисленных ингаляторов без определения ПИП следует считать нецелесообразным. Если же перечисленные ингаляторы были назначены пациентам в качестве базисной терапии стабильной ХОБЛ, то при обострении заболевания их предпочтительно заменить на ПИ с низким или нулевым сопротивлением прибора[21]. Результаты работы позволяют индивидуализировать средства доставки при обострении ХОБЛ.
Показатели ПИП и сПИП к моменту выписки больных из стационара свидетельствует о том, что в 5–75% случаев пациенты по-прежнему имели ограничение ПИП при использовании ПИ при среднем (в 28%), средневысоком (в 56%) и высоком сопротивлении (в 75% случаев). Потенциальным объяснением этого вывода может быть то, что обострения заболевания в сроки до 10 суток не были полностью вылечены. Из литературных данных известно, что пациенты с сПИП при выписке имеют более высокий риск развития повторного обострения ХОБЛ в ближайшие 30–90 дней наблюдения[2–4].
Важность непосредственного определения ПИП для эффективной ингаляционной терапии пациентов ХОБЛ продемонстрирована в ряде работ. H. Chrystyn и соавт. установили, что доля мелкодисперсной фракции препарата будесонид/формотерол, ингалируемая через турбухалер, зависит от значений ПИП: она значительно ниже при ПИП 30 л/мин по сравнению с ПИП 60 л/мин (22,45 мг против 69,11 мг)[22]. Подобный результат был получен D.B. Price и соавт., которые выявили, что фракция частиц препарата оптимального размера при ингаляции через некстхалер меньше при ПИП 28,3 л/мин, чем при ПИП 60 л/мин, и составляет 29 и 43%[23].
Исследование ПИП и сПИП в реальной клинической практике показало, что в ранний период восстановления после обострения ХОБЛ половина пациентов имела несоответствие выбранного ингалятора возможностям пациента. Если пациент не мог достигнуть оПИП, необходимого для адекватного использования назначенного ингалятора, следует выбрать более подходящее устройство с учетом ПИП. Обучение пациентов правильной технике ингаляции способствует достижению наибольшей частоты правильного использования для всех типов ингаляционных устройств[21, 24].
Полученные нами данные позволяют рекомендовать пациентам в ранний период восстановления после обострения ХОБЛ с целью оптимизации ингаляционной терапии замену препарата формотерол/будесонид в форме турбухалера на ДАИ типа рапихалер, использование которого не зависит от возможности пациента создавать оПИП[19]. По аналогии с предыдущим случаем, предпочтительным средством доставки формотерол/беклометазона при обострении ХОБЛ может быть ДАИ вместо некстхалера.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время существуют различные устройства доставки препаратов в дыхательные пути пациентов с ХОБЛ, благодаря чему возможно дифференцированно подходить к выбору ингалятора. Непосредственное определение ПИП с помощью прибора In Chek Dial G16 является важным условием выбора оптимального ингалятора при обострении ХОБЛ в реальной клинической практике.
При обострении ХОБЛ ограничение ПИП, определяемое с помощью прибора In Chek Dial, было выявлено в 5–75% случаев при поступлении в стационар в зависимости от особенностей ингаляционного устройства. Полученные данные обосновывают использование в этот период заболевания всеми пациентами небулайзерной техники, ДАИ, Респимата и бризхалера. Выявленное ограничение ПИП было относительно стабильным к моменту выписки пациентов с ХОБЛ из больницы и касалось использования турбухалера, некстхалера и хандихалера.
В реальной клинической практике установлено, что выбор лекарственного препарата и ингаляционного устройства без учета ПИП в половине случаев не соответствовал возможностям пациента создавать максимальное инспираторное усилие для адекватного использования таких препаратов, как вилантерол/умеклидиниум эллипта, будесонид/формотерол турбухалер и тиотропий хандихалер.
Оптимизация ингаляционной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ должна включать:
1) возможность выбора оптимального ингалятора с учетом непосредственного определения ПИП;
2) предпочтительную замену ПИ с высоким сопротивлением на ПИ с низким сопротивлением прибора или ДАИ/Респимат, которые не зависят от инспираторного усилия пациентов;
3) обучение пациентов ХОБЛ правильной технике ингаляции.
Опрос больных через 3 мес после выписки из стационара показал, что пациенты с сПИП, продолжавшие пользоваться комбинацией турбухалера и хандихалера, имели обострения ХОБЛ в указанные сроки наблюдения.
Непосредственное исследование ПИП при обострении ХОБЛ может помочь клиницистам выявлять пациентов с более высоким риском повторной госпитализации и проводить персонализированный подбор ингалятора[2].
Поступила: 20.12.2022
Принята к публикации: 06.02.2023
