Ситуация в мире в сфере онкологии, к сожалению, далека от благоприятной: в нем сейчас 12,7 млн онкологических больных, и представленные на сегодняшний день статистические показатели свидетельствуют о том, что среди ежегодно регистрируемых новых случаев злокачественных новообразований на долю впервые выявляемых заболеваний женской половой сферы приходится более миллиона случаев[1].
Рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний органов репродуктивной системы женщин: его удельный вес колеблется от 12 до 20% всех злокачественных новообразований женской половой сферы[7]. Оставаясь в тройке лидеров в структуре заболеваемости женских репродуктивных органов после рака молочной железы и эндометрия и не уступая своих позиций в структуре смертности, где он занимает второе место среди онкологических заболеваний у женщин, РШМ продолжает наносить невосполнимый ущерб в наиболее активных слоях женского населения[18, 20]. Удручающие показатели свидетельствуют о неуклонном росте его распространенности: если еще в 2011 г., по данным Международного агентства по изучению рака, в мире регистрировали 371 тысячу новых случаев РШМ и 190 тысяч смертей от него, то уже в 2012 г., по данным ВОЗ, в мире фиксировали 529,4 тысячи вновь выявленных эпизодов заболевания, 274,9 тысячи летальных исходов[32].
Наиболее часто РШМ выявляют в старшей возрастной группе (60–70 лет и более), однако в последнее время появляется немало публикаций, описывающих случаи возникновения этого заболевания у женщин репродуктивного возраста[13]. Так, отмечается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин: в возрасте 15–24 лет — в 4 раза; 25–34 лет — в 2,5 раза[14, 15]. В последние десятилетия произошло снижение среднего возраста женщин с впервые установленным диагнозом РШМ, в частности, только с 1996 по 2002 г. этот показатель уменьшился на 3,2 года[19]. К сожалению, приходится констатировать, что у значительной части пациенток РШМ обнаруживают уже на поздних стадиях заболевания (III–IV), когда эффективность современных методов лечения резко снижается[11].
Цель обзора: рассмотреть основные факторы риска РШМ и обоснование их роли в развитии цервикальных неоплазий.
Основными патогенетическими факторами риска развития РШМ являются раннее начало половой жизни, сексуальная активность, перенесенные травмы шейки матки, дисфункция яичников, ИППП, гиповитаминоз, курение; основная роль, безусловно, отводится ВПЧ. Остается дискуссионным вопрос о влиянии приема оральных контрацептивных препаратов.
РАННИЙ СЕКСУАЛЬНЫЙ ДЕБЮТ И МУЖСКОЙ ФАКТОР
В связи с ранним сексуальным дебютом стоит отметить особенности строения экзо- и эндоцервикса шейки матки. Границу между цилиндрическим и многослойным плоским эпителием называют зоной стыка (зоной трансформации, превращения, перехода). В норме зона стыка у девочки до полового созревания расположена на эктоцервиксе. Этот участок является наиболее опасным с точки зрения развития неопластических изменений. Здесь находится резервный эпителий, который в процессе дифференцировки способен развиваться как в плоский эпителий эктоцервикса, так и в призматический эпителий цервикального канала. Менее дифференцированные клетки более подвержены мутациям, а значит, и злокачественному перерождению[14]. В возрасте до 18 лет биологически незрелый эпителий шейки матки и малодифференцированный резервный эпителий зоны трансформации более подвержены действию канцерогенных и коканцерогенных активаторов[10].
По мнению В. И. Новика (2008), фактором риска развития неоплазий является и частая смена половых партнеров. В частности, при пяти партнерах и более возрастает риск развития бластом шейки матки. Повышение сексуальной активности молодежи привело к широкому распространению ВПЧ-инфекции[10]. Данный факт подтвержден в работе А. С. Вишневского и Н. Р. Сафронникова (2008): промискуитет, незащищенный половой акт и половой акт с партнером, имеющим генитальные кондиломы, — это факторы риска как инфицирования ВПЧ, так и развития РШМ[5].
Фактором риска, связанным с половым партнером, может быть, по мнению ряда исследователей, возможное действие смегмы на эпителий шейки матки. В доказательство этой теории приводятся данные, полученные на основании проведенных клинико-статистических исследований. В частности, X. Castellsague и соавт. (2002) пишут о снижении распространенности РШМ у женщин, чьи половые партнеры были подвергнуты циркумизации[24]. При этом существует иное мнение, согласно которому роль в канцерогенезе РШМ играет не смегма, а непосредственно сперма, так как ее белковое содержимое (гистон и протамин) в культуре тканей вызывает атипию многослойного плоского эпителия шейки матки[38].
КУРЕНИЕ И РИСК РАЗВИТИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
В ряде эпидемиологических исследований придают значение курению как этиологическому фактору развития неоплазий шейки матки. Влияние табачного дыма исследователи связывают с его возможностью снижать иммунную защиту организма, а также являться коканцерогеном в реализации эффекта вирусной инфекции, поскольку никотин и котинин обладают способностью превращаться в канцерогенные агенты нитрозамины в присутствии специфической бактериальной инфекции[30]. Никотин и другие компоненты дыма (3-4-бензопирен, антрацен) были найдены в цервикальной слизи активных и пассивных курильщиц. Под действием этих веществ в шейке матки уменьшается число клеток Лангерганса, являющихся важнейшей частью Т-лимфоцитарного клеточно-опосредованного иммунитета.
Л. М. Берштейн не исключает, что сочетание эстрогенного компонента КОК с влиянием табачного дыма способно (в том числе за счет генотоксического действия) повышать риск развития РШМ[4]. Возможность влияния курения в сочетании с гормональным воздействием оральных контрацептивов подтвердили M. M. King и соавт., показавшие, что в тканях шейки матки содержание аддуктов ДНК у курильщиц, применявших оральные контрацептивы, статистически значимо выше, чем у курильщиц, не использующих эти препараты[33]. Полагают, что смертность от РШМ возрастает как от прямого контакта составляющих оральных контрацептивов с клетками цервикального эпителия, так и от сочетания эффекта этих препаратов с влиянием других факторов риска, в частности ВПЧ и табачного дыма[2, 6].
РОЛЬ АКУШЕРСКОГО ТРАВМАТИЗМА И ГИПОВИТАМИНОЗА
Остается предметом спора значение посттравматических изменений на шейке матки, перенесенных на ней операций, которые, в свою очередь, обуславливают трофические изменения в строме и эпителии шейки матки. Существует мнение, что они могут стать предикторами РШМ. Имеются данные, показывающие, что относительный риск (ОР) развития РШМ статистически значимо выше у многократно рожавших женщин[37]. Однако противники этой теории не обнаружили прямой корреляционной зависимости частых родов, травмы шейки матки и риска цервикальных неоплазий[8].
На сегодняшний день не существует также и единого мнения о роли диеты в развитии бластом и неоплазий шейки матки. Так, D. A. Grimes и K. E. Economy (1995) выдвинули концепцию, согласно которой диета с повышенным содержанием витамина С снижает риск развития РШМ[29], тогда как L. Kjellberg (2000) обращает внимание на неоднозначность этой позиции и необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. Исследователями не получены однозначные подтверждения протекторных свойств диеты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты[34].
ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
Суть инфекционного процесса и жизненного цикла ВПЧ заключается в самовоспроизведении (образовании вирионов, обладающих инфекционной активностью). ВПЧ изменяет программу репликации клеточной ДНК и обеспечивает воспроизведение собственной ДНК и, как следствие, выработку большого числа новых вирионов, обладающих инфекционной активностью[3]. Вирус, попав в эпителиальную клетку через базальную мембрану, высвобождает геном из оболочечных структур, и происходит перемещение нуклеиновых кислот вируса в клеточное ядро. В ядре клетки геном вируса существует в виде интегрированной кольцевидной эписомы, реплицирующейся до 100 копий в каждой клетке. По мере того как делятся инфицированные базальные клетки, осуществляется репликация вирусного генома и происходит его распределение поровну между двумя дочерними клетками, вследствие чего число ВПЧ-инфицированных клеток в данном клеточном слое увеличивается. Необходимо отметить, что выработка новых вирусных частиц в уже инфицированных клетках ингибируется, процесс становится продуктивным только при перемещении данных клеток в вышерасположенные слои, в первую очередь в супрабазальные. При перемещении инфицированных базальных клеток в восходящем направлении происходит нарушение клеточного цикла нормальных эпителиоцитов с перестройкой их клеточных циклов по типу терминальной дифференцировки. Проходя все стадии эпителиальной дифференцировки, геном ВПЧ претерпевает все стадии продуктивной инфекции, и завершается процесс в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам (появлению койлоцитоза, остроконечных кондилом и т. д.)[42].
В дальнейшем в зависимости от иммунологического статуса пациентки, ее преморбидного фона ВПЧ-инфекция может либо регрессировать, либо, наоборот, прогрессировать. В последнем случае ВПЧ-ДНК встраивается в клеточный геном и проявляются характерные для злокачественной трансформации морфологические изменения эпителия. С практической точки зрения этот процесс реализуется в клиническую, субклиническую и латентную формы генитальной ВПЧ-инфекции[42]. Ее клиническая форма характеризуется четко выраженной картиной поражения эпителия генитального тракта и легко диагностируется при простом визуальном осмотре. К типичным морфологическим проявлениям ВПЧ-инфекции относят злокачественные новообразования, а также остроконечные и гладкие кондиломы, расположенные в области шейки матки, вагины, вульвы или ануса[47]. Субклиническая ВПЧ-инфекция, как правило, не выявляется при визуальном обследовании, однако соответствующие изменения эпителия обнаруживаются посредством цитологического и гистологического исследований[28]. И, наконец, латентная форма ВПЧ-инфекции выявляется только с помощью молекулярно-генетических методов[44].
Из тех ВПЧ, которые являются предикторами возникновения рака аногенитальной зоны, наибольшим онкогенным потенциалом характеризуются ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (примерно 70% всех случаев РШМ). Высоким и средним потенциалом онкогенности обладают также 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 68-й типы ВПЧ. При плоскоклеточном РШМ наиболее часто идентифицируются ВПЧ-16 (более 50% случаев) и ВПЧ-18 (от 15 до 20% случаев). Прослеживается четкая взаимосвязь между инфицированием ВПЧ-18 и вероятностью развития аденокарциномы шейки матки[16].
Поиск прогностической значимости влияния ВПЧ на многослойный плоский эпителий шейки матки позволил отечественным и зарубежным ученым определить его строение и жизненный цикл. В частности, по мнению П. Л. Стерна и соавт., ВПЧ имеет диаметр 55 нм и представлен двухцепочечной кольцевидной молекулой ДНК, состоящей примерно из 8000 нуклеотидных оснований[17]. Оболочечные структуры вируса представлены двумя белковыми молекулами, более крупная из которых имеет название субъединицы L1, а менее крупная — субъединицы L2. Оболочечные протеины формируют структуры, известные под названием капсомеров; сферическая оболочка ВПЧ образована в общей сложности 72 капсомерами. При отсутствии субъединицы L2 субъединица L1 обладает способностью к экспрессии и самопроизвольной организации в виде частиц, напоминающих по структуре и свойствам вирионы[16].
Геномом ВПЧ кодируются восемь белков. Первичные белки Е5, Е6 и Е7 принимают участие в процессах пролиферации и жизнедеятельности клеток, кроме того, белки Е6 и Е7 играют ключевую роль в ВПЧ-ассоциированном канцерогенезе. Три других первичных белка (E1, Е2 и Е4) имеют большое значение в системе контроля транскрипции вирусных генов, а также в процессе репликации вирусной ДНК. Два вторичных белка L1 и L2 принимают участие в образовании новых вирусных частиц[3].
Ведущая роль в канцерогенном процессе принадлежит белкам Е1, Е2, Е6 и Е7. По-видимому, процесс реализации туморогенного потенциала ВПЧ включает несколько последовательных генетических событий. Вероятно, в качестве инициирующего фактора выступают мутации в различных участках вирусного гена Е1, который в норме отвечает за эписомальный статус ВПЧ-ДНК. В результате повреждения Е1 происходит интеграция генома ВПЧ в хромосомы клетки-хозяина. Процесс встраивания генома ВПЧ может сопровождаться инактивацией еще одного вирусного гена — Е2. В результате потери функциональной активности гена Е2 увеличивается экспрессия генов Е6 и Е7, которые непосредственно запускают процессы опухолевой трансформации. Онкогенные свойства продуктов Е6 и Е7 обусловлены их способностью образовывать комплексы с негативными регуляторами клеточного роста — белками р53 (для Е6) и Rb (для Е7)[4, 16, 42]. Существенно, что онкобелки Е6 и Е7 разных типов ВПЧ могут отличаться друг от друга по своим биохимическим свойствам и трансформирующему потенциалу.
Остановимся несколько более подробно на характеристике белков ВПЧ и их роли в канцерогенном действии ВПЧ на клетки эпителия шейки матки[35]. Белок Е6 ВПЧ-16 состоит из 151 аминокислоты и инициирует ряд важных процессов, способствующих клеточной иммортализации. Поскольку Е6 является одним из наиболее ранних генов, экспрессирующихся в ходе ВПЧ-инфекции, он создает условия для более интенсивной продукции вирусных частиц в клетке. Эти изменения внутриклеточной среды включают подавление апоптоза вследствие деградации белка р53, ингибирование транскрипции ряда клеточных генов, а также удлинение продолжительности жизни клеток за счет активации теломеразы[4, 16].
Белок Е7 играет наиболее важную роль в трансформации клеток. Е7 представляет собой ядерный белок, состоящий из 98 аминокислот и содержащий два казеинкиназных сайта фосфорилирования сериновых остатков (в 31-м и 32-м положениях). Молекула белка разделена на три домена, различающихся по степени сродства к аденовирусному белку Е1А. Описаны различные пути взаимодействия Е7 с клеточными белками. Многие из этих белков относятся к факторам, регулирующим клеточное деление. Е7 ускоряет переход в интерфазе с промежутка G1 (период до начала деления ДНК) до S (период репликации ДНК) и взаимодействует с белками семейства гена-супрессора ретинобластомы и его гомологов (Rb, р107, р130), деацетилазами гистонов, транскрипционным фактором (активирующим протеином 1), циклинзависимыми киназами (CDK) и CDK-ингибиторами. Эти взаимодействия объясняют способность Е7 стимулировать пролиферацию клеток, а также вызывать их иммортализацию[4, 16, 37, 42].
Белок Е5 ВПЧ-16 невелик по размеру (84 аминокислоты) и представляет собой гидрофосфатную молекулу, локализованную в клеточной мембране. Белки Е5, выделенные из клеток человека и животных, различаются по своей трансформирующей активности. Вследствие гидрофобной природы Е5 его очистка весьма затруднительна, и это свойство ограничивает возможности создания эффективного антигена против данного белка[4, 16, 37].
Белки Е1 и Е2 играют существенную роль в репликации вирусных частиц. Именно они определяют число копий вируса в клетке хозяина. Однако механизм транскрипционного контроля синтеза самих Е1 и Е2 остается невыясненным.
Итак, биологические свойства и молекулярная структура ВПЧ-белков изучены достаточно полно, тем не менее конкретные пути реализации канцерогенного эффекта вируса требуют дальнейшего уточнения[4, 16].
Известно, что как канцерогенные, так и неканцерогенные типы ВПЧ стимулируют клеточную пролиферацию, причем этот эффект осуществляется по весьма сходным, но не идентичным механизмам. Кроме того, степень сродства Е7 к Rb и Е6 к р53 значительно выше у белков, выделенных из канцерогенных типов ВПЧ. Углубленное изучение различий между двумя принципиально разными типами ВПЧ может дать ключ к разгадке механизма канцерогенного действия вирусов данной группы, а также проблемы вирусного канцерогенеза в целом[3].
ИНФЕКЦИОННЫЙ ФАКТОР И ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Многолетние исследования влияния герпесвирусной инфекции на канцерогенез РШМ не позволяют на сегодняшний день однозначно ответить на вопрос, является ли она самостоятельным либо сочетанным фактором риска РШМ. В 70-х годах прошлого столетия было догмой положение об участии герпесвирусной инфекции в генезе РШМ. Однако в дальнейшем исследования в этой области не позволили подтвердить это положение. По мнению В. И. Новика, вирус в ассоциации с простейшими, бактериями может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие интраэпителиальных неоплазий и РШМ[10]. По мнению других исследователей, у респонденток с герпесвирусной инфекцией возможно повышение риска развития РШМ в 2–4 раза. Имеются работы, в которых ВПГ-2, наряду с ВПЧ, характеризуется как индуктор плоскоклеточной карциномы. Присутствие геномного материала ВПЧ и ВПГ-2 предполагает, что оба эти вируса могут являться сочетанными онкогенными факторами[2].
У женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (cervical intraepithelial neoplasia — CIN), по сравнению с не страдающими этим заболеванием, более часто встречаются Gardnerella vaginalis, Candida species, Mуcoplasma hominis и Chlamуdia trachomatis (серотип G). По данным литературы, у 28% пациенток с перечисленными инфекциями выявляются клеточные атипии. Ассоциацию между бактериальным вагинозом и CIN можно объяснить тем, что бактерии продуцируют нитрозамины, которые при взаимодействии с ВПЧ становятся кофакторами неопластической трансформации[2, 6].
В отдельных исследованиях предполагается, что некоторые серотипы Ch. trachomatis повышают риск возникновения сквамозно-клеточной карциномы. Так, учеными Хельсинкского университета при обследовании 181 женщины, страдавшей распространенным РШМ, было установлено, что риск развития сквамозно-клеточной карциномы шейки матки наиболее вероятно связан с Ch. trachomatis серотипа G[21]. Диагностически подтверждено, что у женщин с РШМ хламидийная инфекция обнаруживается примерно в 2 раза чаще, чем у здоровых женщин[21].
Однако заметим: результаты других исследований (А. Ferrera и соавт.), напротив, демонстрируют отсутствие такой связи. Показано, что наличие антител ко всем инфекционным агентам, кроме ВПЧ, не связано с риском развития цервикальных неоплазий[27].
КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ И РАК ШЕЙКИ МАТКИ
Обобщая накопленный в настоящее время обширный мировой опыт по данной проблеме, стоит отметить, что единого мнения нет. Еще в 1992 г. эксперты ВОЗ пришли к выводу, что длительное (в течение 5 лет и более) применение оральных контрацептивов может приводить к некоторому увеличению риска РШМ[46]. Представленные позже данные ВОЗ по вопросам медицинских критериев приемлемости методов контрацепции свидетельствовали, что длительное применение оральной контрацепции увеличивает возможность перехода CIN в микроинвазивную карциному[45]. Публикации результатов исследования V. Beral и соавт. (1999) подтвердили эту гипотезу[22].
Знакомство с результатами исследований Оксфордской ассоциации планирования семьи, с серией публикаций, посвященных взаимосвязи РШМ с приемом оральных контрацептивов, позволяет прийти к заключению о потенциальном увеличении риска развития цервикальных неоплазий при приеме КОК[39, 43]. При этом особо выделяется как негативный фактор сочетание ВПЧ с длительным использованием КOК. Отмечают также прямую взаимосвязь между частотой РШМ и продолжительностью применения КОК. J. S. Smith и соавт. (2003), обобщившие клинические наблюдения за 12 531 женщиной с верифицированными бластомами шейки матки, доказали, что суммарный ОР для ВПЧ-положительных женщин составляет 0,9 (95%-й доверительный интервал (ДИ): 0,7–1,2) в случае применения КОК не более 5 лет; 1,3 (95%-й ДИ: 1,0–1,9) и 2,5 (95%-й ДИ: 1,6–3,9) при приеме КОК на протяжении 5–9 лет и долее соответственно[39].
Однако надо признать, что авторы исследований не учитывали исходный гинекологический статус пациенток, не оценивали их сексуальную активность и, как следствие, ими не были представлены результаты использования барьерной презервации, а главное, данные об исходном инфицировании ВПЧ, что обусловливает не только статистическую разнородность, но и сложность однозначной интерпретации итоговых данных[12].
Когортное исследование 3187 женщин за период с 1998 по 2002 г., результаты которого были опубликованы в 2006 г. К. Surjänen и соавт., напротив, свидетельствовало о том, что применение КОК не является независимым фактором. В исследовании все респондентки были разделены на три группы: не использовавшие контрацепцию; не использовавшие гормональную контрацепцию; использовавшие КОК. Анализ данных показал, что сексуальное поведение женщин, применяющих негормональные методы контрацепции и КОК, имеет принципиальные различия. И эти различия, независимо от использования КОК, предрасполагают к развитию ВПЧ-инфекций, CIN и РШМ[12, 40].
В ноябре 2007 г. Международное общество эпидемиологических исследований рака шейки матки опубликовало результаты анализа данных о взаимосвязи РШМ и использования оральной контрацепции[31].
На основании результатов 24 эпидемиологических исследований, в которых были проанализированы показатели 35 509 здоровых женщин и 16 573 больных РШМ, установлено следующее. ОР РШМ повышается по мере увеличения продолжительности использования оральных контрацептивов: при их приеме более 5 лет он составляет 1,90 (95%-й ДИ: 1,69–2,13). Риск снижается после прекращения применения КОК. Через 10 лет показатели возвращаются к значениям, характерным для женщин, никогда не использовавших эти препараты[12, 15].
По мнению A. Berrington de Gonzalez и соавт., прием оральных контрацептивов приводит к повышению риска как аденокарциномы шейки матки, так и РШМ[23]. По результатам 10 исследований риска РШМ у ВПЧ-инфицированных пациенток, принимавших КОК в течение 5–9 лет, было установлено, что риск РШМ у них в 4 раза выше, чем у инфицированных ВПЧ женщин, никогда не принимавших данные препараты[36]. Показано, что оральные контрацептивы действуют как промоторы ВПЧ-индуцированного канцерогенеза[26]. Этот вывод подтверждается результатами исследований E. M. de Villiers (2003), показавшими, что при длительном применении КОК пациентками, инфицированными ВПЧ высокоонкогенных типов, повышается 16-α-гидроксилирование эстрогенов с образованием агрессивного метаболита 16-α-ОН, участвующего в цервикальном канцерогенезе[25]. Кроме того, многочисленные исследования in vitro продемонстрировали, что стероидные гормоны (эстрогены и прогестерон) повышают уровень экспрессии генов Е6 и Е7 ВПЧ, а изучение действия КОК in vitro выявило их связь с увеличением частоты обнаружения ВПЧ[12, 17, 25].
Вместе с тем имеются как отечественные, так и зарубежные клинические и эпидемиологические исследования, в которых связь между приемом КОК и риском развития цервикальных неоплазий не определена[17, 41]. Результаты проспективного исследования 1070 женщин репродуктивного возраста, проведенного в Таиланде, позволяют сделать вывод, что использование КОК может влиять на увеличение риска ВПЧ-инфекции любого типа (ОР = 1,88; 95%-й ДИ: 1,21–2,90). При этом использование монопрогестагенных контрацептивов, как энтеральных, так и парентеральных, не ведет к повышению риска развития цервикального рака[9].
Разнородность имеющихся данных диктует необходимость проведения дальнейших исследований влияния оральных контрацептивов на многослойный плоский и цилиндрический эпителий шейки матки. В то же время необходимы более широкое внедрение скрининговых программ и их бо́льшая стандартизация для раннего выявления РШМ у женщин, использующих и не использующих оральные контрацептивы[12, 15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на широкое распространение рака шейки матки (РШМ) в мире, и в нашей в стране в частности, факторы риска его развития остаются предметом споров, что обусловлено не только разумным консерватизмом, но и, часто, недостаточным обсуждением состояния проблемы.
Причины возникновения и развития заболеваний шейки матки окончательно не установлены, но ряд факторов внешней и внутренней среды имеют существенное значение в патогенезе патологических процессов слизистой оболочки шейки матки. Аналитический обзор публикаций по проблеме этиопатогенеза цервикальных неоплазий свидетельствует о важной роли в данном процессе экзогенных факторов в их совокупности и в сочетании с эндогенными факторами.
В представленном обзоре приводятся данные и результаты современных исследований наиболее значимых факторов риска развития бластом шейки матки.
