Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Клиническая картина и особенности течения неаллергического ринита с эозинофильным синдромом

Библиографическая ссылка: Бондарева Г. П., Крюков А. И., Бархина Т. Г., Данилова Л. М. и др. Клиническая картина и особенности течения неаллергического ринита с эозинофильным синдромом // Доктор.Ру. 2016. № 11 (128). С. 62–65.
Клиническая картина и особенности течения неаллергического ринита с эозинофильным синдромом
13 Декабря 00:00

Цель обзора: определить клинико-лабораторные характеристики неаллергического ринита с эозинофильным синдромом (nonallergic rhinitis with eosinophilia — NARES).

Основные положения. NARES представляет собой хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа. NARES характеризуется отсутствием атопии, подтвержденной с использованием клинико-лабораторных методов, и наличием в назальном секрете эозинофилов в количестве до более 20% от общего числа клеток в риноцитограмме.

Заключение. Поскольку клиническая картина NARES сходна с течением аллергического ринита, важно определить клинико-диагностические критерии и патогенетические отличия данной нозологии от других форм ринита, что будет способствовать совершенствованию и оптимизации тактики лечения.

Бондарева Галина Петровна — д. м. н., аллерголог-иммунолог, ведущий научный сотрудник ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. 115478, г. Москва, Каширское ш., д. 24, кор. 2. E-mail: bondarev-galina@yandex.ru

Крюков Андрей Иванович — д. м. н., профессор, директор ГБУЗ «НИКИО им. Л. И. Свержевского ДЗМ». 117152, г. Москва, Загородное ш., д. 18а, стр. 2. E-mail: info@mnpco.mosgorzdrav.ru

Бархина Татьяна Григорьевна — д. м. н., профессор, руководитель группы клеточных взаимодействий ФГБНУ «НИИ морфологии человека». 11741, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3. E-mail: tbarchina@mail.ru

Данилова Людмила Михайловна — врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «ГБ № 56 ДЗМ». 117152, г. Москва, Загородное ш., д. 18а. E-mail: danilovalm56@mail.ru

Утешева Валерия Алексеевна — аспирант ГБУЗ «НИКИО им. Л. И. Свержевского ДЗМ». 117152, г. Москва, Загородное ш., д. 18а, стр. 2. E-mail: uteshevalera88@mail.ru

Многообразие клинических форм ринитов и их высокая распространенность среди населения делают данную патологию одной из самых значимых в практике оториноларинголога. Существует множество классификаций ринита, среди которых самым последним дополненным рекомендательным документом, где представлены обобщенные результаты международных исследований, является Allergiс Rhinitis its Impact on Asthma Initiative («Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму»). Согласно данной классификации, основные формы ринита — инфекционная, аллергическая и неаллергическая.

Аллергический ринит (АР) характеризуется воспалением слизистой оболочки полости носа, развивающимся вследствие IgE-опосредованного иммунного ответа на аллергены [4]. Другие хронические формы, протекающие без участия аллергических механизмов, относятся к неаллергическому риниту. Поскольку вазомоторные симптомы могут быть следствием как аллергического, так и неаллергического воспаления, термин «вазомоторный ринит» в настоящее время практически не используется [1]. Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (nonallergic rhinitis with eosinophilia — NARES) является одним из подтипов неаллергического неинфекционного ринита. Вследствие того, что эта форма была описана сравнительно недавно — в начале 80-х гг. XX в., — информации о ней в русскоязычной литературе немного [2].

Цель обзора: определить клинико-лабораторные характеристики NARES.

Частота встречаемости этого заболевания, по данным разных авторов, составляет от 13% до 33% среди всех неаллергических ринитов [7], он наблюдается как у взрослых, так и у детей [21].

Клиническая картина NARES состоит из жалоб пациентов на ринорею, затруднение носового дыхания, пароксизмы чихания, снижение обоняния. При лабораторном обследовании отмечают отрицательные кожные пробы с аллергенами, наличие эозинофилов в назальном секрете в количестве более 20% от общего числа клеток в риноцитограмме, нормальный уровень IgE и отсутствие специфических IgE в сыворотке крови, отрицательные назальные провокационные тесты. Одной из особенностей NARES является снижение обоняния, что нехарактерно для АР [7]. По данным D. Schiavino и соавт., этот симптом присутствует почти у 30% больных [22].

Впервые NARES был описан L. R. Jacobs и коллегами в 1981 г. [11]. В исследовании участвовали пациенты с круглогодичным ринитом, с жалобами на пароксизмы чихания, стекание слизи по задней стенке глотки, ринорею, затруднение носового дыхания, снижение обоняния. В назальном секрете у них было повышено количество эозинофилов, при этом системной атопии и аллергии в ходе обследования не выявлено. При сборе анамнеза больные отрицали аллергию, бронхиальную астму, полипоз носа, синуситы, средние отиты. Отсутствие атопии подтверждалось нормальными уровнями общего и специфических IgE в сыворотке и отрицательными кожными пробами. Средний уровень IgE в сыворотке составил 74 МЕ/мл. У всех больных наблюдалась эозинофилия в назальном секрете более 20% клеток в риноцитограмме, обнаруженная модифицированным методом назальной цитометрии с помощью смывов со слизистой оболочки носа.

По характеристике начальных симптомов 42% больных ни с чем не связывали начало заболевания и жалобы, 31% ассоциировали возникновение жалоб с изменениями погоды, 15% — с вдыханием резких запахов. Бронхопровокационный тест с метахолином был отрицательным у всех обследованных. Симптомы и клиническая картина NARES схожи с таковыми при АР, однако отсутствие атопии является отличительной чертой данной патологии [11].

Следующим крупным исследованием NARES стала работа D. Shiavano и соавт. Они обследовали 81 пациента с неаллергическим ринитом и обнаружили клинико-диагностические критерии NARES в 26% случаев. У этих пациентов NARES развивался как изолированная патология, однако он может быть ассоциирован с неаллергической бронхиальной астмой (не IgE-опосредованной), непереносимостью ацетисалициловой кислоты, полипозом носа [22].

NARES необходимо дифференцировать с другими фенотипами неаллергического ринита, и главное, учитывая схожесть клинической картины NARES и АР, помнить о принципиально разном подходе к лечению данных состояний. В литературе в последнее время все чаще встречается описание локального АР (ЛАР) — заболевания, характеризующегося локальной гиперпродукцией IgE в слизистой оболочке полости носа в ответ на круглогодичные и сезонные аллергены с Th2-профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на аллергенный стимул [3]. При ЛАР клинико-лабораторные характеристики очень схожи с таковыми при NARES. При них отмечается отсутствие атопии, подтверждаемое нормальными уровнями общего и специфических IgE в сыворотке крови, отрицательными результатами кожных скарификационных проб с аллергенами, при этом заболевание проявляется типичными симптомами АР. Критерием отличия NARES от ЛАР являются отрицательные назальные провокационные тесты, в особенности с Dermatophagoides pteronyssinus [20].

Патогенетические механизмы NARES до конца не изучены, однако ключевым компонентом в цепи его патогенеза считается постоянное эозинофильное воспаление, которое может приводить к развитию полипоза в полости носа [7, 24].

В поддержании хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа эозинофилы играют решающую роль, являясь основными клетками в патофизиологии изученных форм хронического назального воспаления. Содержащиеся в гранулах эозинофилов цитотоксические вещества, основное из которых — эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein — ECP), приводят к повреждению клеток слизистой оболочки полости носа. Экспериментальные исследования функций эозинофилов показали цитотоксическое действие ECP на респираторный эпителий, результатом которого становится затруднение носового дыхания за счет снижения мукоцилиарного клиренса.

Интересные данные представили M. Gelardi и соавт., выделив три основных типа воспалительного процесса на основе содержания эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток в назальном секрете и таким образом связав различное течение патологического процесса с преобладанием того или иного типа клеточного воспаления. В исследование вошли 176 пациентов с неаллергическим ринитом, с отрицательными кожными пробами и нормальными уровнями общего и специфических IgE. В зависимости от количественного преобладания тех или иных клеток в риноцитограмме больных разделили на следующие группы: 52 пациента с NARES (у них преобладало эозинофильное воспаление в назальном секрете с количеством эозинофилов более 20% от общего числа клеток в риноцитограмме), 38 — с NARMA (non-allergic rhinitis with mast cells; был впервые описан J. T. Сonnel и характеризуется воспалением с участием тучных клеток, которых было более 10% от общего числа клеток в риноцитограмме), 36 — с NARNE (non-allergic rhinitis with neutrophils; превалирует нейтрофильное воспаление без инфекционного, нейтрофилия в риноцитограмме — более 50% от общего числа клеток в риноцитограмме), 50 — с NARESMA (non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cells; новый тип воcпаления, при котором в риноцитограмме одновременно эозинофилия более 20% и тучных более 10% от общего числа клеток).

Эти группы сравнивали по показателям качества жизни и дыхательной функции, исследованной методом передней активной риноманометрии. Клинические проявления, ухудшение показателей носового дыхания, нарушение сна, иногда с явлениями апноэ, и снижение качества жизни были более выражены в группах NARES и NARESMA [8].

При эндоскопическом осмотре внутриносовых структур у пациентов с NARES наблюдали наиболее выраженные симптомы назальной гиперреактивности, они отмечались в 86% случаев, при неаллергическом рините с инфильтрацией эозинофилов и тучных клеток (NARESMA) — в 83%, при АР — в 19%, при полипозном синусите — в 10,6% случаев [9].

Изучалась роль свободных Ig легкой цепи (free light chains — FLCS) в назальном секрете и сыворотке крови и их связь с назальной гиперреактивностью у пациентов с различными типами клеточной инфильтрации при АР и неаллергическом рините с помощью иммуногистохимического метода. По результатам исследования количество свободных легких цепей было значительно увеличено в назальном секрете у пациентов с NARES и АР и в сыворотке крови у больных NARES [18].

M. F. Kramer и соавт. (2004) изучали механизмы патогенетических процессов с участием эозинофилов и тучных клеток в хроническом воспалении слизистой оболочки полости носа. В этом исследовании проводилось количественное измерение триптазы в назальном секрете как маркера активации тучных клеток и ECP как маркера эозинофильного воспаления у пациентов с NARES (n = 198), АР (n = 126), полипозным синуситом без атопии (n = 138), хроническим неаллергическим ринитом (n = 194) и сезонным АР (n = 132). Уровень триптазы в назальном секрете был значительно повышен в группах NARES, полипозного риносинусита и АР (для всех трех случаев p < 0,001) . Содержание ECP было статистически значимо увеличено во всех исследованных группах по сравнению с нормой (во всех случаях р < 0,001) [12].

Помимо клеточной инфильтрации в назальном секрете, во многих работах рассматривалась роль продуцируемых цитокинов в патогенезе хронического воспаления. Установлены количественные показатели эотаксинов 2 и 3 (CCL24 и CCL26) в назальном секрете, исследуемом методом смывов с оболочки полости носа, у пациентов с различными формами хронического риносинусита с эозинофильным воспалением. Полученные данные свидетельствуют о том, что CCL26 и CCL24, вероятно, участвуют в патогенезе хронической носовой гиперэозинофилии со сложным взаимодействием и привлечением различных членов семейства эотаксина, поскольку выявлена корреляция между ростом уровней CCL24 и CCL26 и количеством эозинофилов в назальном секрете. Средние уровни CCL26 были значительно выше в группах пациентов с АР и NARES (132,0 мкг/мл и 187,63 пг/мл соответственно) по сравнению с контрольной группой и группой больных с полипозным риносинуситом (для всех случаев р < 0,05). Средние уровни CCL24 также были значительно увеличены при АР, NARES и полипозном риносинусите по сравнению с контрольной группой (для всех случаев р < 0,05) [6].

Помимо роли эотаксина, исследовалась роль других цитокинов, таких как ИЛ-17A, а именно его локальная экспрессия и связь с назальной эозинофилией при NARES. В этой работе участвовали пациенты, направленные на хирургическое лечение при отсутствии эффекта от консервативной терапии. Применяли иммуногистохимический анализ слизистой оболочки нижней носовой раковины. Количество ИЛ-17A в слизистой оболочке носа было значительно выше в группе АР по сравнению с группами гипертрофического ринита (р = 0,002) и NARES (р = 0,02). Выявлена положительная корреляция между количеством ИЛ-17A, назальными симптомами и эозинофильной инфильтрацией [15].

Была предпринята попытка дифференцировать NARES от персистирующего АР по спектру медиаторов и цитокинов. Обследовали 31 пациента с NARES, 20 с персистирующим АР, вызванным аллергией к клещам домашней пыли, и 21 здорового добровольца. В назальном секрете определяли ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4–8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-17, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), ИФН-γ, ФНО-α, моноцитарный хемотаксический протеин 1 и макрофагальный воспалительный белок 1β, а также ECP и триптазу. Установлено, что при персистирующем АР и NARES, когда ключевыми клетками воспаления являются тучные клетки и эозинофилы, наблюдается высокий уровень триптазы, а содержание ЕСР было выше при NARES. При NARES отмечалось увеличение продукции ИЛ-4, ИЛ-6 и Г-КСФ, а при персистирующем АР — ИЛ-5 [1, 10].

Поскольку слизистая оболочка полости носа является первым барьером верхнего отдела дыхательного тракта на пути микроорганизмов, аллергенов и инфекционных агентов, ее состояние может в той или иной степени влиять на всю деятельность дыхательной системы. У некоторых пациентов с NARES была обнаружена бронхиальная гиперреактивность [12]. В связи с этим высказано предположение, что хроническое эозинофильное воспаление с цитотоксическим действием эозинофильных гранул может приводить к процессам ремоделирования слизистой оболочки полости носа, что, в свою очередь, негативно сказывается на функционировании всей дыхательной системы и вызывает бронхиальную гиперреактивность и бронхиальную астму.

Хотя специфическая этиология NARES неизвестна, при нем в дальнейшем возможно возникновение бронхиальной астмы. Это позволило предположить, что NARES может быть ранним проявлением астматической триады [16]. Изучалось, имеют ли пациенты с NARES бронхиальную реактивность на метахолин. Установлено, что у 46% больных NARES без респираторных симптомов имела место значительная бронхиальная гиперреактивность. Она была связана с увеличением числа эозинофилов в индуцированной мокроте [14].

У больных NARES воспалительные изменения отмечаются также в околоносовых пазухах. При сравнении КТ 63 пациентов с АР, 11 пациентов с NARES и 15 здоровых добровольцев, оцененных по шкале Ланда — Маккея, отражающей рентгенологические изменения при синуситах, более выраженные патологические изменения выявлялись в группе NARES (15,6 ± 6,2 балла) по сравнению с группой АР (5,4 ± 5,8 балла) и контрольной группой (1,0 ± 0,6 балла) [17].

Респираторные инфекции у пациентов с NARES возникают чаще, чем у больных с АР. При сравнении тяжести симптомов и продолжительности течения респираторных инфекций у 40 человек с NARES, 40 пациентов с АР и 40 здоровых субъектов оказалось, что они были более выражены в группе NARES [5].

Повышенная резистивность дыхательных путей, а также хроническое воспаление слизистой оболочки полости носа способны отрицательно сказываться на процессе дыхания во время сна. NARES может являться фактором риска возникновения синдрома обструктивного апноэ сна, потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося повторными эпизодами обструкции верхних дыхательных путей, приводящей к хронической гипоксии. При обследовании 26 пациентов с типичными симптомами апноэ сна, из которых 10 страдали NARES, у данной группы больных отмечалось значительное нарушение полисомнографических параметров в сравнении с показателями пациентов без назального воспаления (p < 0,01) [13].

NARES характеризуется местным эозинофильным воспалением слизистой оболочки полости носа без участия общей реактивности организма, поэтому основой терапии данной патологии является применение топических стероидов, которые влияют на все звенья локального воспалительного процесса. При исследовании интраназального применения флутиказона пропионата в общесуточной дозировке 200 мкг у пациентов с NARES и неаллергическим ринитом без эозинофилии отмечалось статистически значимое уменьшение клинических проявлений по сравнению с плацебо, выражающееся в регрессии назальных симптомов в течение каждой недели лечения [25].

Изучалась концентрация биологически активных веществ после использования флутиказона пропионата в течение 6 недель. По результатам исследования содержание простагландина Е, простагландина D и лейкотриена Е увеличилось у пациентов с NARES и АР по сравнению с уровнями до лечения топическими стероидами, но все равно осталось ниже нормы [23].

Несмотря на то что при NARES отсутствует системная аллергизация и назначение местных противовоспалительных препаратов более целесообразно, чем системных, ряд исследований показал, что их комбинация может давать положительный результат в лечении. Так, в работе F. Purello-D’Ambrosso и соавт. (1999) 32 пациента с NARES были разделены на две группы, и более выраженный положительный лечебный эффект наступил у больных, принимавших интараназально 2 раза в день флунизолид 25 мг и лоратадин 10 мг, по сравнению с группой, получавшей только флунизолид 25 мг интраназально [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (nonallergic rhinitis with eosinophilia — NARES) относится к группе неаллергических ринитов, что подтверждается отсутствием атопии. Он имеет общие черты с аллергическим ринитом — схожую клиническую симптоматику и хороший ответ на топические стероиды в лечении. Для пациентов с NARES характерно ограниченное эозинофильное воспаление без системной эозинофилии и атопии, не затрагивающее общеклеточную защитную систему. При нем изменяется местная реакция на неблагоприятные факторы, ограниченная слизистой оболочкой полости носа. Возможно, местные проявления при данной патологии обусловлены особенным фенотипом пациентов, ограничивающим реакцию на повреждение без системного ответа.

Задача исследователей состоит в целенаправленном комплексном изучении клеточно-гуморальных механизмов течения NARES, а также не только местной реакции в верхних дыхательных путях, но и их гистоархитектоники при данной патологии. Все это будет способствовать уточнению диагностических характеристик и назначению адекватного и своевременного лечения и профилактических мероприятий.

Клиническая картина и особенности течения неаллергического ринита с эозинофильным синдромом
13 Декабря 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Астафьева Н. Г., Удовиченко Е. Н., Гамова И. В., Перфилова И. А. и др. Аллергический и неаллергический риниты: сравнительная характеристика // Лечащий врач. 2013.№ 4. С. 10.
  2. Лопатин А. С. Ринит. Руководство для врачей. М.: Лит-терра, 2010. С. 417.
  3. Ненашева Н. М. Локальный аллергический ринит: миф или реальность? // Эффектив. фармакотерапия. Аллергология и иммунология. 2013. № 1. С. 13.
  4. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. A., Denburg J. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008. Vol. 63. Suppl. 86. P. S8–160.
  5. Cassano M., Cassano P., Mora F., Ciprandi G. Nares patients have more respiratory infections than allergic subjects // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2011. Vol. 24. N 3. P. 813–815.
  6. De Corso E., Baroni S., Battista M., Romanello M. et al. Nasal fluid release of eotaxin-3 and eotaxin-2 in persistent sinonasal eosinophilic inflammation // Int. Forum Allergy Rhinol. 2014. Vol. 4. N 8. P. 617–624.
  7. Ellis A. K., Keiht P. K. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // Curr. Allergy Asthma Rep. 2006. Vol. 6. N 3. P. 215–220.
  8. Gelardi M., Maselli del Giudice A., Fiorella M. L., Fiorella R. et al. Non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cells constitutes a new severe nasal disorder // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2008. Vol. 21. N 2. P. 325–331.
  9. Gelardi M., Quaranta N., Passalacqua G. When sneezing indicates the cell type // Int. Forum Allergy Rhinol. 2013. Vol. 3. N 5. P. 393–398.
  10. Gröger M., Klemens C., Wendt S., Becker S. et al. Mediators and cytokines in persistent allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // Int. Arch. Allergy Immunol. 2012. Vol. 159. N 2. P. 71–78.
  11. Jacobs R. L., Freedman P. M., Boswell R. N. Nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES syndrome). Clinical and immunologic presentation // J. Allergy Clin. Immunol. 1981. Vol. 67. N 4. P. 253–262.
  12. Kramer M. F., Brow G. E., Pfrogner E., Rasp G. In vitro diagnosis of chronic nasal inflammation // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34. N 7. P. 1086–1092.
  13. Kramer M. F., de la Chaux R., Fintelmann R., Rasp G. NARES: a risk factor for obstructive sleep apnea? // Am. J. Otolaryngol. 2004. Vol. 25. N 3. P. 173–177.
  14. Leone C., Teodoro C., Pelucchi A., Mastropasqua B. et al. Bronchial responsiveness and airway inflammation in patients with nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 100. N 6. Pt. 1. P. 775–780.
  15. Makihara S., Okano M., Fujiwara T., Noda Y. et al. Local expression of interleukin-17a is correlated with nasal eosinophilia and clinical severity in allergic rhinitis // Allergy Rhinol. (Providence). 2014. Vol. 5. N 1. P. 22–27.
  16. Moneret-Vautrin D. A., Hsieh V., Wayoff M., Guyot J. L. et al. Non-allergic rhinitis ith eosinophilia syndrome a precursor of the triad: nasal polyposis, intrinsic asthma, and intolerance to aspirin // Ann. Allergy. 1990. Vol. 64. N 6. P. 513–518.
  17. Pinar E., Bolat A. F., Oncel I. S., Calli C. Computed tomography stage in patients with allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // Kulak Burun Boğaz Ihtis. Derg. 2004. Vol. 12. N 1–2. P. 1–5.
  18. Powe D. G., Groot Kormelink T., Sisson M., Blokhuis B. J. et al. Evidence for the involvement of free light chain immunoglobulins in allergic and nonallergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125. N 1. P. 139–145.e1–3.
  19. Purello-D’Ambrosso F., Isola S., Ricciardi L., Gangemi S. et al. A controlled study on the effectiveness of loratadine in combination with flunisolide in the treatment of nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES) // Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29. N 8. P. 1143–1147.
  20. Rondón C., Fernandez J., Canto G., Blanca M. Local allergic rhinitis: concept, clinical manifestations, and diagnostic approach // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010. Vol. 20. N 5. P. 364–371.
  21. Rupp G. H., Friedman R. A. Eosinophilic nonallergic rhinitis in children // Pediatrics. 1982. Vol. 70. N 3. P. 437–439.
  22. Schiavino D., Nucera E., Milani A., Della Corte A. M. et al. Nasal lavage cytometry in the diagnosis of nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES) // Allergy Asthma Proc. 1997. Vol. 18. N 6. P. 363–366.
  23. Shahab R., Phillips D. E., Jones A. S. Prostaglandins, leukotrienes and perennial rhinitis // J. Laryngol. Otol. 2004. Vol. 118. N 7. P. 500–507.
  24. Swierczyńska M., Strek P., Składzień J., Nizankowska-Mogilnicka E. et al. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome: state of knowledge // Otolaryngol. Pol. 2003. Vol. 57. N 1. P. 81–84.
  25. Webb D. R., Meltzer E. O., Finn A. F. Jr., Rickard K. A. et al. Intranasal fluticasone propionate is effective for perennial nonallergic rhinitis with or without eosinophilia // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. Vol. 88. N 4. P. 385–390.

Партнеры