Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания

Для цитирования: Ильенкова Н. А., Коноплева О. С. Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания // Доктор.Ру. 2018. № 4 (148). С. 44–47.
10 июля 16:19

Цель исследования: определить содержание медиаторов воспаления (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при атопической бронхиальной астме (АБА) у детей с позиции контроля над течением болезни.

Дизайн: открытое проспективное нерандомизированное сравнительное клиническое исследование.

Материалы и методы: в исследование входили 110 детей с верифицированным диагнозом среднетяжелой АБА: контролируемого течения (КАБА, n = 59) и неконтролируемого течения (НАБА, n = 51). Группу контроля составляли практически здоровые дети без признаков атопии в личном и семейном анамнезе (n = 33). Концентрации цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНОα) в сыворотке крови определяли путем твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты: АБА — хроническое воспалительное заболевание. Даже при отсутствии клинических проявлений воспалительный процесс носит персистирующий характер, что отразилось в статистически значимом повышении концентраций ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α при АБА независимо от уровня контроля в сравнении с группой детей без признаков атопии. Изучение содержания цитокинов в группах КАБА и НАБА показало, что повышенные концентрации ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α статистически значимо чаще встречаются при неконтролируемом течении АБА.

Заключение: показана практическая значимость определения концентраций ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α в сыворотке крови в качестве дополнительного теста, отражающего персистенцию воспаления при неконтролируемом течении АБА у детей.

Ильенкова Наталья Анатольевна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней с курсом последипломного образования, заведующая педиатрическим отделением Университетской клиники ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно­Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E­mail: ilenkova1@mail.ru

Коноплева Ольга Сергеевна — к. м. н., ассистент кафедры детских болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно­Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E­mail: olya_tyutina@mail.ru

Доктор.ру

Бронхиальная астма (БА) — одно из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний органов дыхания в детском возрасте, приводящее к ранней инвалидизации[1–3]. Несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза БА, многие этапы формирования и модификации течения этого заболевания в настоящее время не совсем ясны. Вероятно, отсутствие адекватного контроля БА обусловлено особенностями эндогенной регуляции, осуществляемой цитокинами — модификаторами как неспецифических воспалительных процессов, так и антигенспецифического иммунного ответа[4–7]. Отсутствие адекватного лечения БА  в детском возрасте с годами приводит к прогрессированию заболевания. У взрослого человека уже отмечаются учащенные приступы удушья, переходящие в астматический статус, появляются признаки дыхательной недостаточности, наблюдаются осложнения со стороны других систем организма.

Общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушением регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллергенспецифичных клонов Т­лимфоцитов­хелперов, называемых Т­хелперами 2­го типа (Th2). Функциональная активность Th2 связана с секретируемыми ими цитокинами, в основном с ИЛ­4, ИЛ­5, ИЛ­10, ИЛ­13[8–10]. Цитокины Тh2­лимфоцитов поддерживают биосинтез иммуноглобулина Е и некоторых других иммуноглобулинов (гуморальный иммунный ответ), а также участвуют в развитии аллергического воспаления, активируя тучные клетки и эозинофилы[11, 12].

Безусловно, существует необходимость в дальнейшем изучении особенностей цитокинового статуса, направленном на выявление маркеров персистирующего воспаления дыхательных путей при атопической бронхиальной астме (АБА), для достижения контроля над заболеванием.

Цель исследования: определить содержание медиаторов воспаления (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при АБА у детей с позиции контроля над течением болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа проведена на базе детского аллергологического отделения Красноярской краевой клинической больницы. В соответствии с поставленной целью выделены группы исследования: первая — больные среднетяжелой АБА с контролируемым течением заболевания (КАБА, n = 59, средний возраст — 12,5 ± 1,60 года), вторая — больные среднетяжелой АБА с неконтролируемым течением заболевания (НАБА, n = 51, средний возраст — 13,1 ± 2,77 года). Контрольную группу составили практически здоровые дети без признаков атопии в личном и семейном анамнезе (n = 33, средний возраст — 13,6 ± 2,54 года).

Диагноз, степень тяжести, уровень контроля над течением заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями, изложенными в докладе рабочей группы Global Initiative for Asthma (GINA) 2015 г. Все дети, больные АБА, на протяжении трех последних месяцев получали монолечение или комбинированную базисную терапию в высоких/среднетерапевтических дозах.

Концентрации цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) в сыворотке крови определяли путем твердофазного ИФА с помощью тест­систем ЗАО «Вектор­Бест» (г. Новосибирск).
Уровни цитокинов анализировали с позиций перцентильных величин для каждого цитокина. Значения концентраций были разделены на ранги: «низкие» (ниже 10­го перцентиля), «ниже среднего» (10–25­й перцентили), «средние» (25–75­й перцентили), «выше среднего» (75–90­й перцентили) и «высокие» (выше 90­го перцентиля).
Для оценки диагностической значимости уровней цитокинов в сыворотке крови определяли диагностическую чувствительность (ДЧ) — долю лиц с положительным результатом анализа среди больных с изучаемым симптомокомплексом; диагностическую специфичность (ДС) — долю лиц с отрицательным результатом теста в контрольной группе; диагностическую эффективность (ДЭ) — среднее между ДЧ и ДС; прогностическую ценность положительных результатов (ПЦПР) и прогностическую ценность отрицательных результатов (ПЦОР).

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере AMD Athlon. По результатам исследования в пакете электронных таблиц MS Excel 2003 была сформирована база данных, на основе которой с помощью статистических пакетов прикладных программ Windows XP Professional версии 2002 (service pack 2) и Statistica 8.0 выполняли статистический анализ. Для описания количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, применяли непараметрический U­критерий Манна — Уитни. Данные в таблицах и тексте представлены в виде медианы и 25­го и 75­го квартилей (Me [C25; C75]). При проверке статистических гипотез о существовании различий между показателями разных групп критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ показал увеличение концентраций цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при АБА по сравнению с контрольной группой независимо от уровня контроля над течением заболевания (табл. 1). С целью определения предикторов неконтролируемого течения болезни был проведен сравнительный анализ концентраций цитокинов в сыворотке крови при наличии и отсутствии контроля над течением АБА (см. табл. 1).

Таблица 1
Концентрации цитокинов в сыворотке крови у детей, больных атопической бронхиальной астмой, при наличии и отсутствии контроля над течением заболевания, пг/мл (Ме [С25; С75])

7_1.jpg 

Примечание. Здесь и в последующих таблицах и диаграммах КАБА и НАБА — контролируемая и неконтролируемая атопическая бронхиальная астма соответственно.

Уровни воспалительных цитокинов в целевых и контрольной группах оценивались по медиане и интерквартильному размаху. В связи с высокой вариабельностью значений медиан в целевых группах статистически значимых различий выявить не удалось, поэтому был проведен анализ уровней цитокинов в сыворотке крови с позиций перцентильных величин для каждого цитокина (табл. 2).

Таблица 2
Концентрации цитокинов для каждого перцентиля при атопической бронхиальной астме контролируемого и неконтролируемого течения, пг/мл

7_2.jpg

Исследование результатов показало, что высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ИЛ­4 в группе с неконтролируемым течением болезни имеются у 8 (15,7%) пациентов против 1 (1,7%) больного в группе контролируемого течения АБА (р < 0,001). Аналогичные результаты получены при оценке частоты концентраций ИЛ­4 выше среднего (75–90­й перцентили) в группах НАБА и КАБА: 28 (54,9%) и 12 (20,3%) соответственно (р < 0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Уровни распределения интерлейкина 4 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,001

7.1.jpg

Распределение пациентов с учетом концентрации ИЛ­10 в пределах перцентильных величин выявило, что концентрации ИЛ­10 выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови чаще встречаются при НАБА (37,3%, n = 19), чем при КАБА (3,4%, n = 2), р < 0,05 (рис. 2). Статистически значимых различий в других рангах перцентилей не было.

Рис. 2. Уровни распределения интерлейкина 10 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,05

7.2.jpg

Распределение больных АБА с учетом значений концентрации ИЛ­2 в пределах перцентильных величин показало, что при НАБА уровни ИЛ­2 выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови встречаются реже, чем при КАБА: в первом случае показатель составил 5 (9,8%), во втором — 11 (18,6%), р = 0,03. Выявлено также, что высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ИЛ­2 при неконтролируемой астме имеются у 4 (7,8%) пациентов против 1 (1,7%) в группе контролируемого течения болезни, но эти различия статистически незначимы (р = 0,68) (рис. 3).

Рис. 3. Уровни распределения интерлейкина 2 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P = 0,03

7.3.jpg

Распределение больных АБА с учетом концентрации ФНО­α в пределах перцентильных величин показало, что при НАБА уровни ФНО­α выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови характерны для большего числа детей, чем при КАБА: 27 (52,9%) против 11 (18,6%) соответственно (р < 0,001). Высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ФНО­α при неконтролируемой астме выявлены у 9 (17,6%) пациентов против 1 (1,7%) в группе контролируемого течения болезни, эти различия также статистически значимы (р < 0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Уровни распределения фактора некроза опухоли α в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,001

7.4.jpg

В целях оценки диагностической значимости уровней цитокинов при отсутствии контроля над течением АБА в качестве стандартного метода сравнения были взяты критерии неконтролируемого течения АБА (GINA, 2015).
Расчеты показали, что по уровню ИЛ­4 в сыворотке крови ДЧ составляет 85,4%, ДС — 94,9%, ДЭ — 89,1%; при этом ПЦПР и ПЦОР были равны 95,5% и 8,0% соответственно.
По содержанию ИЛ­10 в сыворотке крови ДЧ равнялась 92,1%, ДС — 91,5%, ДЭ — 91,8%; для ПЦПР и ПЦОР были получены значения 90,3% и 6,7% соответственно.
Анализ уровня ИЛ­2 в сыворотке крови показал, что его ДЧ равна 74,5%, ДС — 79,6%, ДЭ — 77,2%; ПЦПР составила 76,0%, а ПЦОР — 22,0%.
По концентрации ФНО­α в сыворотке крови ДЧ составила 89,2%, ДС — 93,2%, ДЭ — 82,8%; при этом показатель ПЦПР был равен 89,7%, а ПЦОР — 22,0%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В исследовании продемонстрирована значимость определения концентраций цитокинов в сыворотке крови. Выявлена бо’льшая частота встречаемости повышенных уровней ИЛ­4, ИЛ­10 и ФНО­α при неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы (АБА) у детей, что позволяет рассматривать данные маркеры в качестве дополнительного диагностического теста, отражающего персистенцию воспаления в дыхательных путях при АБА.

10 июля 16:19
ЛИТЕРАТУРА
  1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5­е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал­макет; 2017. 160 с. [Natsional'naya programma "Bronkhial'naya astma u detei. Strategiya lecheniya i profilaktika". 5­e izd., pererab. i dop. M.: Original­maket; 2017. 160 s. (in Russian)]
  2. Ильенкова Н. А., Черепанова И. В., Демко И. В. Анализ предсказателей реализации атопического марша у детей. Аллергия. 2017; 71: 570. [Il'enkova N. A., Cherepanova I. V., Demko I. V. Analiz predskazatelei realizatsii atopicheskogo marsha u detei. Allergiya. 2017; 71: 570. (in Russian)]
  3. Ильенкова Н. А., Терещенко С. Ю., Алексеева О. В. Анализ уровня INF гамма и IL­4 у детей с бронхиальной астмой (БА), инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Аллергология. 2015; 70: 356–7. [Il'enkova N. A., Tereshchenko S. Yu., Alekseeva O. V. Analiz urovnya INF gamma i IL­4 u detei s bronkhial'noi astmoi (BA), infitsirovannykh Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Allergologiya. 2015; 70: 356–7. (in Russian)]
  4. Смольникова М. В., Смирнова С. В., Ильенкова Н. А., Коноплева О. С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей. Мед. иммунология. 2017; 19 (4): 453–60. [Smol'nikova M. V., Smirnova S. V., Il'enkova N. A., Konopleva O. S. Immunologicheskie markery nekontroliruemogo techeniya atopicheskoi bronkhial'noi astmy u detei. Med. immunologiya. 2017; 19(4): 453–60. (in Russian)]
  5. Ohta K., Nagase H., Suzukawa M., Ohta S. Antibody therapy for the management of severe asthma with eosinophilic inflammation. Int. Immunol. 2017; 29(7): 337–43. DOI: 10.1093/intimm/dxx045.
  6. Демко И. В., Чубарова С. В., Крапошина А. Ю. Взаимосвязь маркеров системного воспаления и клинических и функциональных показателей при синдроме ACOS. Аллергия. 2017; 71: 600. [Demko I. V., Chubarova S. V., Kraposhina A. Yu. Vzaimosvyaz' markerov sistemnogo vospaleniya i klinicheskikh i funktsional'nykh pokazatelei pri sindrome ACOS. Allergiya. 2017; 71: 600. (in Russian)]
  7. Намазова­Баранова Л. С., ред. Аллергия у детей: от теории к практике. М.: Союз педиатров России; 2011. 668 с. [Namazova­Baranova L. S., red. Allergiya u detei: ot teorii k praktike. M.: Soyuz pediatrov Rossii; 2011. 668 s. (in Russian)]
  8. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008. 552 с. [Ketlinskii S. A., Simbirtsev A. S. Tsitokiny. SPb.: Foliant; 2008. 552 s. (in Russian)]
  9. Гурьева Л. Л. Сывороточное содержание иммунорегуляторных цитокинов у детей, больных атопической бронхиальной астмой с различной степенью контроля заболевания. Мед. вестник Башкортостана. 2014; 9 (3): 61–5. [Gur'eva L. L. Syvorotochnoe soderzhanie immunoregulyatornykh tsitokinov u detei, bol'nykh atopicheskoi bronkhial'noi astmoi s razlichnoi stepen'yu kontrolya zabolevaniya. Med. vestnik Bashkortostana. 2014; 9(3): 61–5. (in Russian)]
  10. Li J., Lin L.H., Wang J., Peng X., Dai H.R., Xiao H. et al. Interleukin­4 and interleukin­13 pathway genetics affect disease susceptibility, serum immunoglobulin E levels, and gene expression in asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014; 113(2): 173–9. DOI: 10.1016/j.anai.2014.05.004.
  11. Singh M., Agarwal A., Chatterjee B., Chauhan A., Das R.R., Paul N. Correlation of cutaneous sensitivity and cytokine response in children with asthma. Lung India. 2017; 34(6): 506–10. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_357_16.
  12. Cui A.H., Zhao J., Liu S.X., Hao Y.S. Associations of IL­4, IL­6, and IL­12 levels in peripheral blood with lung function, cellular immune function, and quality of life in children with moderate­to­severe asthma. Medicine (Baltimore). 2017; 96(12): e6265. DOI: 10.1097/MD.0000000000006265.

Новости

22 октября 15:07
Воспалительные заболевания кишечника

30 октября с 10:00 до 18:00 (мск) будет проходить большая онлайн-конференция с участием 14 лекторов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

22 октября 15:03
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 октября в 15:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

Все новости

Партнеры