Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Внепеченочная портальная гипертензия у больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Библиографическая ссылка: Деженкова А. В., Никулина О. Ф., Цветаева Н. В., Киценко Е. А. и др. Внепеченочная портальная гипертензия у больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией // Доктор.Ру. Гематология. 2016. № 5 (122). С. 52–55.
Внепеченочная портальная гипертензия у больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией
3 Мая 03:51

Цель статьи: охарактеризовать трудности дифференциальной диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и развития редкого тромботического осложнения — внепеченочной портальной гипертензии, осложненной рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями, — а также трудности определения оптимальной лечебной тактики в подобной ситуации.

Основные положения. ПНГ — редкое приобретенное клональное заболевание системы крови. Основными характеристиками классической формы ПНГ являются хронический внутрисосудистый гемолиз и высокая частота тромботических осложнений, ведущих к необратимому поражению жизненно важных органов. Современная диагностика ПНГ основывается на идентификации патологической популяции клеток с дефицитом поверхностных GPI-связанных белков посредством проточной цитометрии. Внедрение в клиническую практику метода иммунофенотипирования клеток ПНГ-клона существенно повысило возможности диагностики этого заболевания.

В качестве клинического примера сложной дифференциальной диагностики ПНГ приводится описание истории болезни пациентки с тромбозом портальной системы и внепеченочной портальной гипертензией, осложненной рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями.

Заключение. Поздняя диагностика ПНГ ассоциируется с развитием тяжелых тромботических осложнений, ведущих к поражению жизненно важных органов или систем органов, что может стать основной клинической проблемой и причиной летального исхода.

Деженкова Анна Владимировна — врач-гематолог, аспирант научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4. E-mail: dezhenkova@list.ru

Киценко Евгений Александрович — д. м. н., ведущий научный сотрудник ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского». E-mail: kitsenko-surgeon@mail.ru

Лукина Елена Алексеевна — д. м. н., профессор, заведующая научно-клиническим отделением орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4. E-mail: E-mail: lukina.e@blood.ru

Никулина Ольга Федоровна — к. м. н., научный сотрудник научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4. E-mail: nikoulinaof@mail.ru

Сысоева Елена Павловна — к. м. н., старший научный сотрудник научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4. E-mail: sysoeva.e@blood.ru

Цветаева Нина Валентиновна — к. м. н., ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4. E-mail: tsvetaeva.n@blood.ru

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное клональное заболевание системы крови. Основными характеристиками его классической формы являются хронический внутрисосудистый гемолиз и высокая частота тромботических осложнений, в том числе ведущих к необратимому поражению жизненно важных органов с развитием хронической почечной недостаточности, легочной гипертензии, ишемической энцефалопатии [3].

В основе патогенеза ПНГ лежит соматическая мутация Х-сцепленного гена, отвечающего за синтез белка фосфатидилинозитола гликана класса А, — PIG-A. Этот ген входит в состав специфической структуры клеточной мембраны — гликозилфосфатидилинозитолового (GPI) якоря, функции которого включают фиксацию широкого спектра антигенов и рецепторов на поверхностной мембране клеток: СD55, СD59, СD14, СD16, СD58 и др. Среди них наибольшее значение имеют CD55 и CD59 — поверхностные белки, которые защищают собственные клетки от разрушительного действия системы комплемента. Отсутствие CD55 и CD59 ассоциируется с нарушением регуляции системы комплемента и развитием хронического внутрисосудистого комплементопосредованного гемолиза [11].

Современная диагностика ПНГ основывается на идентификации патологической популяции клеток с дефицитом поверхностных GPI-связанных белков методом проточной цитометрии. Иммунофенотипирование клеток периферической крови позволяет идентифицировать патологическую CD55- и CD59-негативную популяцию, а также определить процент патологических клеток и величину отдельных субпопуляций эритроцитов с различной степенью дефицита GPI-связанных белков.

Лабораторная картина ПНГ характеризуется симптомами гемолитической анемии с ретикулоцитозом, снижением концентрации сывороточного гаптоглобина и повышением активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови [9]. Клинически развитие внутрисосудистого гемолиза, как правило, сопровождается резкой слабостью, одышкой, сердцебиением, повышением температуры тела во время гемолитических кризов. Патогномоничный признак ПНГ — появление мочи черного цвета, что связано с присутствием в моче продуктов разрушения эритроцитов — гемоглобина и гемосидерина. Этот феномен отмечается, как правило, в утренние часы, так как во время сна наступает физиологический ацидоз, способствующий активации системы комплемента. Вместе с тем гемоглобинурия не является обязательным визуальным симптомом заболевания.

Типичное клиническое проявление ПНГ — абдоминальные боли различной локализации и интенсивности, которые, как правило, наблюдаются в период гемолитического криза. Патогенез болей в животе связывают с преходящей ишемией тканей кишечника, развивающейся вследствие спазма и/или тромбозов мелких мезентериальных сосудов [2].

Тромбозы, чаще венозные, реже артериальные, являются характерным осложнением ПНГ и могут приводить к развитию хронической почечной недостаточности, легочной гипертензии, внутри- или внепеченочной портальной гипертензии, хронической ишемии головного мозга [7, 12]. В патогенезе тромботических осложнений важную роль играет внутрисосудистый гемолиз, при котором в циркуляцию выходит свободный гемоглобин, оказывающий токсическое действие на эндотелий сосудов и поверхностные мембраны клеток крови. Повреждающие эффекты свободного гемоглобина и продуктов его расщепления нейтрализуются оксидом азота, который восстанавливает оксоферрил-форму гемоглобина (гем-Fe(IV)=O) до нетоксичной окисленной формы — гем-Fe(III) [4]. В физиологических условиях оксид азота продуцируется клетками сосудистого эндотелия и обладает ангиопротективными эффектами: вызывает вазодилатацию, препятствует агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. В эксперименте истощение запасов оксида азота ассоциируется с вазоконстрикцией, активацией тромбоцитов и адгезией нейтрофилов к эндотелию [1], что, по-видимому, многократно повышает риск развития тромботических осложнений у больных ПНГ.

По данным литературы, при классической форме ПНГ тромботические осложнения в 37% случаев наблюдаются в течение 10 лет после установления диагноза [10]. Локализация тромбозов характеризуется большим разнообразием: отмечают тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда — Киари), нижней полой вены, портальной системы (селезеночной, воротной, брыжеечных вен), сосудов легких, почек и головного мозга [5, 7, 9]. По данным эпидемиологических исследований, от 40% до 67% летальных исходов при ПНГ — следствие именно тромботических осложнений [6, 8, 12].

Целью статьи является описание истории болезни пациентки С. как клинического примера сложной дифференциальной диагностики ПНГ и развития редкого тромботического осложнения — внепеченочной портальной гипертензии, осложненной рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями, — а также трудности определения оптимальной лечебной тактики в подобной ситуации.


КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Пациентка С., 1988 года рождения. Из анамнеза известно, что симптомы анемии впервые появились у больной в возрасте 17 лет (2005 г.); тогда при обследовании выявили панцитопению (гемоглобин (Hb) — 52 г/л, эритроциты — 1,0 × 1012/л, тромбоциты — 26,0 × 109/л, лейкоциты — 2,0 × 109/л) и снижение клеточности костного мозга с угнетением всех ростков кроветворения по данным миелограммы. Больной был установлен диагноз идиопатической апластической анемии и назначена иммуносупрессивная терапия (циклоспорин А (CsA) 325–400 мг/сут) в сочетании с подкожным введением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю. В течение последующих полутора лет состояние больной оставалось стабильным, однако на фоне лечения произошла прибавка веса в 20 кг. В сентябре 2007 г. больная перенесла приступ острых болей в животе, сопровождавшихся лихорадкой, тошнотой и рвотой, что было расценено как токсический гепатит, связанный с приемом CsA, и послужило основанием для снижения дозы препарата. В анализах крови сохранялась трехростковая цитопения (Hb — 65 г/л, эритроциты — 2,05 × 1012/л, тромбоциты — 65,0 × 109/л, лейкоциты — 3,3 × 109/л).

В 2008 г. больная впервые прошла обследование в Гематологическом научном центре (ГНЦ), где были выявлены лабораторные признаки ПНГ: Кумбс-негативная гемолитическая анемия с ретикулоцитозом 50–60‰, повышение концентрации ЛДГ до 3700 Ед/л, наличие гемосидерина в моче и положительная проба Хэма. На основании результатов обследования и данных анамнеза был установлен диагноз: «апластическая анемия с синдромом пароксизмальной ночной гемоглобинурии». Однако нельзя с уверенностью исключить гипопластический вариант ПНГ. Лечение CsA было прекращено. С этого времени больной проводились заместительные гемотрансфузии с частотой 1 раз в 4–6 месяцев; введение рчЭПО продолжалось до 2010 г. и в последующем было отменено.

В 2009 г. (в возрасте 21 года) при плановом обследовании впервые были выявлены признаки портальной гипертензии: спленомегалия (+2–3 см ниже края реберной дуги), варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка 2-й степени. При допплеровском исследовании кровотока в сосудах портальной системы была выявлена картина кавернозной трансформации воротной вены.

В 2010 г. заболевание впервые осложнилось развитием желудочно-кишечного кровотечения, источником которого явилось ВРВ пищевода и желудка. Кровотечение не удалось остановить консервативным путем, и больной было проведено хирургическое лечение: лапаротомия и гастротомия с прошиванием варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. Послеоперационный период протекал гладко, проводились заместительные гемотрансфузии. В течение последующих 2 лет больная состояла под динамическим наблюдением гематолога по месту жительства, специалистов ГНЦ и портальных хирургов. Частота гемолитических кризов и потребность в гемотрансфузиях не превышала 2–3 раз в год.

В июне 2011 г. произошел рецидив желудочно-кишечного кровотечения со снижением Hb до 55 г/л. По данным гастроскопии, источником кровотечения служили множественные эрозии слизистой оболочки желудка. Кровотечение было купировано консервативным путем — трансфузиями свежезамороженной плазмы, отмытых эритроцитов.

В июле — августе 2011 г. больная находилась на плановом обследовании и лечении в ГНЦ. В анализе крови: Hb — 85 г/л, эритроциты — 3,25 × 1012/л, тромбоциты — 48,0 × 109/л, лейкоциты — 2,9 × 109/л; сывороточные показатели обмена железа: ферритин — 18,8 мкг/л (при норме 40–80 мкг/л), железо — 8 мкмоль/л (10–21 мкмоль/л), общая железосвязывающая способность — 77 мкмоль/л (40–70 мкмоль/л), насыщение трасферрина железом — 12% (25–35%), трансферрин — 2,65 г/л (2,55–2,65 г/л).

На основании результатов обследования и пристрастного анализа анамнестических данных был сформулирован диагноз: «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Тромбоз портальной системы (воротной вены, зоны конфлюенса, дистальных отделов селезеночной и верхней брыжеечной вен). Внепеченочная портальная гипертензия: спленомегалия, иммунная цитопения, варикозное расширение вен пищевода и желудка 2-й степени с рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями. Состояние после гастротомии с прошиванием варикозно-расширенных вен желудка и нижней трети пищевода (28.03.2010). Постгеморрагическая железодефицитная анемия».

Обсуждался вопрос о необходимости повторного хирургического лечения для профилактики рецидивов кровотечений из варикозно-расширенных вен. Учитывая высокий риск интра- и послеоперационных осложнений (гемолиз, тромбозы и кровотечение), от профилактического оперативного лечения было решено воздержаться. Были рекомендованы симптоматическая терапия, заместительные гемотрансфузии при Hb менее 70 г/л, динамическое наблюдение специалистов клиники орфанных заболеваний ГНЦ и портального хирурга.

С января 2012 г. частота гемолитических кризов постепенно наросла до 1 раза в 2–3 месяца с максимальным снижением Hb до 50 г/л, что потребовало интенсификации режима заместительной гемотрансфузионной терапии.

В ноябре 2014 г. развился очередной эпизод желудочно-кишечного кровотечения, источником которого были варикозно-расширенные вены пищевода. По этому поводу было проведено их эндоскопическое лигирование. В анализах крови отмечено постепенное углубление тромбоцитопении и лейкопении (тромбоциты — 25,0 × 109/л, лейкоциты — 1,5 × 109/л).

В феврале 2015 г. больная была вновь госпитализирована в ГНЦ для определения лечебной тактики.

При поступлении в клинику: состояние средней степени тяжести, самочувствие относительно удовлетворительное. Пациентка повышенного питания (рост — 168 см, вес — 78 кг). Спонтанный геморрагический синдром отсутствует. Имеются гепатомегалия (+1 см ниже края реберной дуги), спленомегалия (+8 см ниже края реберной дуги). В анализах крови: глубокая анемия (Hb — 60 г/л, эритроциты — 2,0 × 1012/л), тромбоцитопения (25,0 × 109/л), лейкопения (1,3 × 109/л), гипербилирубинемия (общий билирубин — 61,0 мкмоль/л, непрямой билирубин — 51,0 мкмоль/л), изолированное повышение АСТ до 2,5 нормы (до 100 Ед/л), повышение ЛДГ до 9 норм (до 3500 Ед/л). В коагулограмме отмечена тенденция к гипокоагуляции: АЧТВ — 40 с, гипопротромбинемия (55%). Иммунофенотипирование клеток крови выявило наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, гранулоцитов и моноцитов: эритроциты I типа (нормальная экспрессия CD59) составили 50%, II типа (частичный дефицит CD59) — 5,6%, III типа (полное отсутствие CD59) — 44,4%; моноциты с дефицитом FLAER/CD14 — 98,5%, гранулоциты с дефицитом FLAER/CD24 — 98%. В пунктате костного мозга обнаружено расширение эритроидного ростка (55%) с морфологическими признаками дизэритропоэза, в трепанобиоптате костного мозга — морфологическая картина умеренной гипоплазии кроветворения с расширением эритроидного ростка. УЗИ органов брюшной полости подтвердило наличие кавернозной трансформации воротной вены и спленомегалии (195 × 72 мм), селезеночная вена не визуализировалась. По данным эзофагогастродуоденоскопии — ВРВ пищевода и желудка 3-й степени, катаральный гастрит.

По полученным данным, на момент обследования ведущей клинической проблемой у больной ПНГ являлась внепеченочная портальная гипертензия в результате тромбоза портальной системы, развившегося более 5 лет назад (вероятно, в 2007 г., когда имел место эпизод острых болей в животе). Внепеченочная портальная гипертензия и ее осложнения — рецидивирующие кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка на фоне глубокой тромбоцитопении и гипопротромбинемии — представляли основную угрозу для жизни больной. С одной стороны, данная ситуация служила показанием для хирургического лечения портальной гипертензии: спленэктомии с повторной гастротомией и прошиванием варикозно-расширенных вен желудка и нижней трети пищевода для профилактики рецидивов пищеводно-желудочных кровотечений. С другой стороны, проведение спленэктомии с возможным последующим развитием постспленэктомического тромбоцитоза у пациентки с ПНГ — дополнительный фактор риска развития тромботических осложнений, в том числе в раннем послеоперационном периоде. Решение о тактике лечения больной было принято консилиумом специалистов — гематологов, хирургов, анестезиологов-реаниматологов ГНЦ и портальных хирургов Российского научного центра хирургии имени академика Б. В. Петровского (РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского): по жизненным показаниям необходимо хирургическое лечение с проведением серии трансфузий эритроцитов для уменьшения патологического клона в качестве подготовки к оперативному вмешательству. Больной было трансфузировано 2000 мл эритроцитной массы, что привело к уменьшению патологического клона эритроцитов с 50% до 25%.

Операция спленэктомии, сочетанная с гастротомией и прошиванием варикозно-расширенных вен желудка и нижней трети пищевода, а также с диагностической биопсией печени, была выполнена 30.03.2015. Проведение оперативного вмешательства было сопряжено со значительными техническими трудностями, обусловленными спаечным процессом после предыдущей лапаротомии, массой мелких и крупных расширенных венозных сосудов — коллатералей, повышенной кровоточивостью тканей. Общая кровопотеря составила 4000 мл. В результате операции была удалена селезенка массой 900 г и размерами 18 × 12 × 6 см.

При гистологическом исследовании ткани удаленной селезенки была выявлена картина фиброконгестивной селезенки, в биоптате печени обнаружены умеренные дистрофические изменения.

Ранний послеоперационный период осложнился развитием двусторонней нижнедолевой плевропневмонии. Больная получала лечение антибактериальными препаратами (цефтриаксон) и профилактическую антикоагулянтную/антиагрегантную терапию (низкомолекулярные гепарины (НМГ) в дозе 0,8–1,2 мл/сут и клопидогрел 75 мг/сут) под контролем коагулограммы (АЧТВ, анти-Xa-активность) и тромбоэластограммы. Проводились также заместительные трансфузии эритроцитной массы и раствора альбумина, метаболическая терапия витамином В12, фолиевой кислотой, витамином Е. На фоне лечения Hb стабилизировался в пределах 90–100 г/л, число тромбоцитов и лейкоцитов повысилось до нормальных значений (340,0 × 109/л и 4,0 × 109/л соответственно). Нормализовалось содержание сывороточного билирубина, активность ЛДГ снизилась с 3500 до 2000 Ед/л.

Через 3 недели после операции пациентка в относительно удовлетворительном состоянии была выписана на амбулаторное лечение под наблюдением специалистов клиники ГНЦ, портального хирурга РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского и гематолога по месту жительства. Ей было рекомендовано продолжить профилактическую антикоагулянтную терапию НМГ (0,4–0,8 мл/сут) и заместительные трансфузии отмытых эритроцитов при снижении Hb до 65–70 г/л.

На момент подготовки статьи период наблюдения за больной после оперативного лечения портальной гипертензии составляет 8 месяцев. Состояние и самочувствие больной относительно удовлетворительные. За указанный период пациентка перенесла один гемолитический криз с максимальным снижением Hb до 70 г/л, потребовавший проведения заместительных гемотрансфузий. Кроме этого случая, Hb стабильно находится на уровне 90 г/л. Число тромбоцитов и лейкоцитов в пределах нормальных значений (280,0 × 109/л и 3,8 × 109/л соответственно). Пациентка продолжает получать антикоагулянтную терапию НМГ в профилактической дозе.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентки исходно (с 17 лет) имела место апластическая анемия с трансформацией в пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ) или, исходя из данных анамнеза, наблюдался гипопластический вариант ПНГ. На фоне иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и длительного введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больной развился тромбоз портальной системы — воротной, селезеночной и верхней брыжеечной вен, — который привел к развитию коллатерального кровообращения и внепеченочной портальной гипертензии, осложнившейся рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями. Последние, в свою очередь, способствовали вторичному нарушению эритропоэза вследствие развития абсолютного дефицита железа. Не исключено, что усиление трансфузионной зависимости в 2012–2014 гг. было следствием скрытых кровопотерь из желудочно-кишечного тракта на фоне портальной гастро- и колопатии, свойственной больным с выраженной портальной гипертензией. В пользу данного предположения свидетельствует лабораторная картина истинного дефицита железа, в то время как на практике снижение гемоглобина рассматривалось только как проявление гемолитического процесса.

Трудное решение о необходимости проведения хирургического лечения портальной гипертензии (спленэктомии) базировалось на понимании того, что очередное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у пациентки с глубокой тромбоцитопенией и гипопротромбинемией может оказаться фатальным. При выборе между опасностью летального исхода вследствие желудочно-кишечного кровотечения и риском новых тромботических осложнений у спленэктомированной больной ПНГ чаша весов склонилась в пользу хирургического лечения. Относительно гладкий послеоперационный период и результаты динамического наблюдения больной в течение последующих 8 месяцев оправдали наши ожидания и позволяют делать осторожные оптимистичные прогнозы на фоне профилактической антикоагулянтной терапии.


Внепеченочная портальная гипертензия у больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией
3 Мая 03:51
ЛИТЕРАТУРА
  1. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Межд. мед. журн. 2001. № 3. С. 86–87.
  2. Кассирский И. А., Алексеев Г. А. Хроническая гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Болезнь Маркиафава // Кассирский И. А., Алексеев Г. А. Клиническая гематология. М.: Медицина, 1970. С. 135–145.
  3. Кулагин А. Д., Лисуков И. А., Птушкин В. В., Шилова Е. Р. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Онкогематология. 2014. Т. 9. № 2. С. 20–28.
  4. Шумаев К. Б., Космачевская О. В., Топунов А. Ф. Оксид азота — с гемоглобином и не только // Химия и жизнь. 2008. № 4. С. 22–25.
  5. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C., Terriou L. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories // Blood. 2008. Vol. 112. N 8. P. 3099–3106.
  6. Hill A., Richards S. J., Hillmen P. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 137. N 3. P. 181–192.
  7. Hillmen P., Lewis S. M., Bessler M., Luzzatto L. et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. N 19. P. 1253–1258.
  8. Kelly R., Richards S., Hillmen P., Hill A. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and treatment with eculizumab // Ther. Clin. Risk Manag. 2009. Vol. 5. P. 911–921.
  9. Parker C., Omine M., Richards S., Nishimura J. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 2005. Vol. 106. N 12. P. 3699–3709.
  10. Risitano A. M. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and other complement-mediated hematological disorders // Immunobiology. 2012. Vol. 217. N 11. P. 1080–1087.
  11. Sharma V. R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathogenesis, testing, and diagnosis // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2013. Vol. 11. N 9. Suppl. 13. P. S2–8.
  12. Socié G., Mary J. Y., de Gramont A., Rio B. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology // Lancet. 1996. Vol. 348. N 9027. P. 573–577.

Партнеры