ВВЕДЕНИЕ
Во всем мире отмечается неуклонный рост числа пациентов с СД 1 типа (СД1), как в общей популяции, так и среди детей. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, распространенность СД1 у детей в возрасте до 14 лет в 2016 году составляла 91,4 на 100 тыс., а в 2020 году — 121,3 на 100 тыс.[1, 2], т. е. за этот период она возросла на 32,7%. По данным собственных исследований, распространенность СД1 у детей Саратовской области также увеличилась на 32,0% — со 114,3 на 100 тыс. до 150,9 на 100 тыс. детского населения[3].
Единственным методом лечения СД1 является пожизненная заместительная терапия препаратами инсулина. Чаще всего используется интенсифицированная инсулинотерапия препаратами прандиального и базального инсулинов в режиме многократных инъекций, что позволяет поддерживать уровень глюкозы в крови максимально приближенным к нормальным показателям. Известно, что в настоящее время в качестве ведущих факторов риска развития сосудистых осложнений СД выступают хроническая гипергликемия и выраженные колебания уровня гликемии в течение суток1.
Важную роль в формировании ровной, стабильной гликемической кривой играют инсулины, имитирующие базальную секрецию собственного инсулина. В настоящее время разработаны новые виды инсулинов с улучшенными фармакокинетическими свойствами, имеющие сверхдлительный срок действия (более 42 часов), что позволяет поддерживать баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и ее периферическим захватом глюкозозависимыми тканями в течение ночи и всего длительного периода между приемами пищи. Это определяет низкий риск гипогликемий, возможность простой и быстрой титрации до целевой гликемии натощак, минимальное влияние на массу тела[4].
Основополагающий фактор компенсации СД — достижение адекватного и безопасного для пациентов контроля гликемии. Согласно результатам Diabetes Control and Complication Trial и других крупных исследований, интенсивная терапия СД, включающая частый регулярный самоконтроль гликемии, позволяет снизить выраженность осложнений СД и предотвратить их формирование. Однако многочисленные исследования позволяют сделать вывод, что хаотичные измерения в дневное время не позволяют оценить амплитуду колебаний гликемии в течение суток[5].
Таким образом, хотя традиционные методы контроля углеводного обмена (измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и периодический самоконтроль гликемии с помощью глюкометра) подтверждают свою ценность при ведении пациентов и оценке эффективности их лечения, но данные параметры в настоящее время теряют свою актуальность, т. к. не обеспечивают индивидуальный подход в современном контроле течения СД.
В связи с этим в современной практике все более широкое применение находит непрерывный мониторинг гликемии (НМГ). Не вызывает сомнения, что он позволяет существенно расширить представление о качестве компенсации углеводного обмена и приобретает роль неотъемлемого звена управления СД 1 и 2 типа.
НМГ — метод регистрации изменений концентрации глюкозы, при котором результаты измерений фиксируются не реже чем каждые 5 минут на протяжении длительного времени (более суток). Применяемые в настоящее время устройства для НМГ позволяют получить данные о гликемии косвенно по концентрации глюкозы в межтканевой жидкости.
О хорошем контроле СД свидетельствует нахождение гликемии в целевом диапазоне. Если гликемия пациента находится в целевом диапазоне 70% и более времени в течение суток, то риск развития осложнений минимален, а если менее 70%, то их риск увеличивается. Для определения времени нахождения в целевом диапазоне используются технологии непрерывного суточного мониторирования Continuse Glucose Monitoring System. Результаты мониторирования представляются в виде графиков и сводных таблиц с вычисленными средними показателями глюкозы, границами отклонений от них, соотношением гипергликемии и гипогликемии в процентах за различные периоды2.
Инсулин деглудек представляет собой рекомбинантный ацилированный DesB30 человеческий инсулин, к которому в положении LysB29 через γ-L-глутаминовую кислоту (линкер) присоединен остаток гексадекандиовой жирной кислоты. Он специфически связывается с рецептором к человеческому инсулину, активирует фосфорилирование тирозина и дает те же биологические и фармакологические эффекты, что и человеческий инсулин. При создании инсулина деглудек использован уникальный вид пролонгации. В растворе в присутствии фенола деглудек находится в виде стабильных дексамеров. В подкожной клетчатке дексамеры становятся открытыми с обоих концов, что способствует их связыванию друг с другом с образованием длинных цепочек мультигексамеров.
Деглудек прошел все стадии клинических испытаний и регистрации. В литературе представлены отчеты по его апробации, в том числе и у детей[6, 7]. В настоящее время для доказательства эффективности и безопасности лекарственных средств все большее значение придается их оценке не только на стадии клинических испытаний, но и на основании отчетов в литературных источниках об их использовании в реальной клинической практике и применении с учетом Big Data[8, 9].
Разрешение Минздрава России на применение инсулина деглудек у детей с возраста 1 года действует с 2019 года, и в России уже имеется определенный опыт его использования в детской диабетологии, однако в русскоязычной литературе есть лишь единичные работы, его отражающие[10–12]. Это и обусловило проведение настоящей работы.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность применения инсулина сверхдлительного действия деглудек у детей с СД1 с использованием показателей суточного мониторирования глюкозы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа проведена на кафедре пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, располагающейся на базе Университетской клинической больницы № 1 имени С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, в 2020–2021 гг. Исследование одобрено этической комиссией университета по контролю над исследовательскими работами с участием человека (протокол № 1 от 01.09.2020 г.).
Всего обследованы 20 детей в возрасте от 5 до 15 лет, которые поступили в детское эндокринологическое отделение с диагнозом СД1 (табл.).
Таблица
Распределение пациентов по длительности сахарного диабета 1 типа
Критерии включения: подписанное информированное согласие на участие в исследовании родителей и самих пациентов в возрасте старше 15 лет; наличие СД1 в стадии декомпенсации обменных процессов без кетоза с показателями HbA1c от 8,0% до 12,5%, возраст от 5 до 15 лет; стаж диабета — от 3 месяцев до 10 лет.
Критериями исключения пациентов из исследования являлись наличие острой декомпенсации диабета в виде диабетического тяжелого кетоацидоза, тяжелой гипогликемии в течение последних 3 месяцев перед началом исследования, органические заболевания нервной системы.
Клиническое, лабораторно-инструментальное обследования пациентов проводились, согласно стандартам оказания специализированной медицинской помощи детям с СД1. Оценивались данные анамнеза, жалобы, физическое развитие, объективный соматический статус, особенности инсулинотерапии (вид инсулина, суточная доза).
Все дети были переведены на инсулин сверхдлительного действия деглудек под контролем суточного мониторирования уровня глюкозы с помощью системы iProТМ2 Continuous Glucose Monitoring System (Medtronic). Перевод с инсулиновых аналогов продленного действия гларгин 100 и детемир на инсулиновый аналог сверхдлительного действия деглудек осуществляли, согласно инструкции к препарату. Оценка гликемии производилась на основании данных 5-дневного мониторирования уровня глюкозы до и через 3 месяца после перевода на деглудек.
Оценивались такие показатели, как время пребывания в целевом диапазоне, наличие и количество гипогликемий, легких и тяжелых. Вариабельность гликемии определяли по показателю SD.
У всех детей измеряли уровень HbA1c до и через 3 месяца после назначения инсулина деглудек в цельной венозной крови (20 мкл) на аппарате Bio-Rad (США).
Для оценки достоверности результатов исследования использовались методы параметрической статистики по t-критерию Стьюдента. Производился расчет средних и стандартных отклонений для непрерывных данных, частот и процентных долей для дискретных данных. Различия между показателями считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все дети поступали с жалобами на нестабильные показатели гликемии в течение суток. Они получали базальный инсулин длительного действия детемир или гларгин 100 и болюсный инсулин короткого действия аспарт или лизпро. Уровень HbA1c колебался от 9,2% до 12,4%. Пациенты были переведены на инсулин деглудек с инсулиновых аналогов предыдущего поколения: 9 — с препарата гларгин 100, 11 — с инсулина детемир.
Средняя суточная доза инсулина длительного действия при поступлении — 18,9 ± 4,9 ЕД, после перевода на деглудек — 19,3 ± 3,9 ЕД, различия статистически незначимы (t = 1,054; p = 0,2985).
Анализ суточного мониторирования показал, что у пациентов, получавших базальный инсулин длительного действия детемир или гларгин 100, до перевода на инсулин деглудек доля времени нахождения показателей в целевом диапазоне составила 58,7 ± 6,44%, после терапии новым препаратом она увеличилась до 65,7% ± 4,33% (t = 2,070; p < 0,0429).
За период оценки результатов мониторирования до перевода на деглудек выявлены 48 эпизодов легких гипогликемий, 11 ночных и 37 дневных. У 9 (45%) детей выявлялись легкие гипогликемии, из них у 2 (10%) — ночные, у 2 (10%) — дневные и ночные, у 5 (25%) — дневные. Среднее количество гипогликемий составило 2,4/пациента; ночных — 0,55/пациента, дневных — 1,85/пациента.
После перевода на деглудек ночные гипогликемии не зафиксированы ни у одного из детей, общее количество эпизодов гипогликемии за период мониторирования снизилось до 17 (0,85/пациента). Это были легкие дневные гипогликемии, подавляющее большинство из которых можно объяснить нарушением режима или ошибками при расчете дозы прандиального инсулина.
Таким образом, на фоне терапии инсулином деглудек удалось избежать ночных гипогликемий и в 2,2 раза снизить количество эпизодов легких гипогликемий (t = 2,081; p = 0,0443), что при улучшении показателя HbA1c подтверждает низкую вариабильность гликемии при применении инсулина деглудек.
Оценка вариабельности гликемии по данным мониторирования глюкозы и после перевода на инсулин деглудек свидетельствует об улучшении показателя SD на фоне применения инсулина сверхдлительного действия. Так, среднее значение SD до перевода составило 4,91 ± 2,08 ммоль/л, после 3-месячной терапии — 4,06 ± 1,23 (p < 0,04).
Средний уровень HbA1с до назначения деглудека составлял 10,8 ± 1,34%. На фоне терапии новым препаратом (через 3 месяца после титрации дозы) он значимо снизился — до 8,81 ± 1,99% (t = 2,084; р < 0,041). Показано, что преимущество нового препарата базального инсулина заключается в возможности выстроить заместительную инсулинотерапию еще более физиологично и безопасно. Такая физиологичность инсулина деглудек позволяет сформировать у больных более ровный, стабильный гликемический фон в течение всех суток и улучшить углеводный обмен в сочетании со снижением риска гипогликемии. На фоне терапии новым препаратом (через 6 месяцев после титрации дозы) он значимо снизился — до 7,6 ± 0,8% (t = 2,093; р < 0,045).
Частота подтвержденных ночных гипогликемий при использовании инсулина деглудек была ниже, чем у пациентов, получавших базальный инсулин длительного действия детемир/гларгин 100. Эпизодов тяжелой гипогликемии не было ни в одной из групп. В исследовании инсулин деглудек хорошо переносился, различия в других параметрах безопасности между ним и препаратами детемир и гларгин 100 не наблюдались.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование инсулина сверхдлительного действия деглудек привело к улучшению показателей метаболической компенсации, что выразилось в увеличении доли времени пребывания в целевом диапазоне, уменьшении количества эпизодов гипогликемии, прежде всего ночных, и в снижении уровня гликированного гемоглобина, что позволяет уменьшить риск развития осложнений.
Инсулин деглудек обеспечивает оптимальный гликемический контроль у детей и подростков с СД 1 типа. Он имеет низкую вариабельность фармакокинетических и фармакодинамических профилей, что дает беспиковый стабильный гликемический эффект с вариабельностью действия в равновесном состоянии.
Таким образом, использование инсулина сверхдлительного действия деглудек помогает достичь более стабильного и безопасного контроля гликемии, чем базальные инсулиновые аналоги предыдущего поколения.
Поступила: 16.02.2022
Принята к публикации: 19.03.2022
________
1 Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., ред. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. М.; 2019. 145 с.
2 Danne T., Nimri R., Battelino T. et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017; 40(12): 1631–40. DOI: 10.2337/dc17-1600; Петеркова В.А., Аметов А.С., Майоров А.Ю. и др. Резолюция научно-консультативного совета «Применение технологии непрерывного мониторинга глюкозы с периодическим сканированием в достижении гликемического контроля». Сахарный диабет. 2021; 24(2): 185–92. DOI: 10.14341/DM12753
